(9.1.1)-激素敏感性前列腺癌的内分泌治疗

激素敏感性前列腺癌（HSPC）的内分泌治疗Prostatecancer(HSPC)hormonesensitivityofendocrinetherapy概念雄激素剥夺治疗（ADT）通过手术或药物的手段减低体内雄激素的水平，从而达到抑制肿瘤发展的目的。主要包括手术去势和药物去势。抗雄药物治疗通过抗雄药物抑制睾酮和双氢睾酮与雄激素受体结合，从而减少雄激素的产生和功能，达到抑制肿瘤发展的目的。分为甾体类抗雄激素药物和非甾体类抗雄激素药物。抗雄药物治疗联合雄激素阻断治疗（CAB）：手术/药物去势+抗雄药物治疗肾上腺雄激素肾上腺下丘脑睾丸间质细胞细胞因子和转导因子来自外周细胞的睾酮循环睾酮黄体生成素释放激素促黄体生成激素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素释放激素雄激素内分泌合成途径有2个：下丘脑-垂体-睾丸和下丘脑-垂体-肾上腺ADT单独治疗只能阻断睾丸来源的雄激素，常常因为雄激素阻断不完全而导致内分泌治疗失败；CAB方案相比ADT方案，在AR轴仍处于“雄激素依赖阶段”时，可以更大程度阻断雄激素受体激活，由此发展出了联合雄激素阻断疗法（CAB)肾上腺同时阻断各种来源雄激素对雄激素受体的激活，十分必要单纯去势(手术或药物)对雄激素的阻断是不完全的，导致内分泌治疗失败联合雄激素阻断(CAB)，即手术或药物去势联合AR抑制剂，自20世纪70年代末提出，不断发展，克服了单用去势疗法(ADT)的不足人类前列腺组织中的双氢睾酮(DHT)95%DHT来源于睾丸5%DHT来源于肾上腺和肿瘤细胞阻断无法完全阻断ADTADT联合雄激素阻断(CAB)疗法的治疗理论1.ChodakG,GomellaL,PhungdeH.Combinedandrogenblockadeinadvancedprostatecancer:lookingbacktomoveforward.ClinGenitourinCancer2007;5(6):371-378.2.RoveKO,CrawfordED.Androgenannihilationasanewtherapeuticparadigminadvancedprostatecancer.CurrOpinUrol2013;23(3):208-213.3.PeterSNelson.JournalofClinicalOncology2012;30(6):644-646.%联合雄激素阻断(CAB)疗法的提出：为了更大程度阻断雄激素受体激活分类作用机制代表药物作用靶位去势治疗抗雄治疗新型药物内分泌药物分为去势治疗和抗雄治疗两类机制和靶点不尽相同雄激素合成抑制剂抑制雄激素合成途径中的关健酶CYP17阿比特龙前列腺肾上腺皮质激素通过抑制细胞色素P450酶减少类回醇前体的雄激素合成酮康唑*肾上腺雄激素受体拮抗剂通过竞争性结合抑制雄激素受体配体结合域氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺，恩朵角安等前列腺LHRH激动剂通过下调LHRH受体减少LH的释放亮丙瑞林，戈舍瑞林曲普瑞林、布舍瑞林垂体直接抑制LHRH受体直接抑制LHRH受体地加瑞克垂体概念指雄激素剥夺治疗（ADT）有效的前列腺癌。去势水平需达到睾酮<20ng/dl（0.7nmol/L）。去势方法包括手术去势和单纯药物去势，以及去势治疗联合化疗等。激素敏感性前列腺癌（HSPC）concept概念ADT-药物去势GnRH激动剂药物从化学成分上是LHRH的合成类似物GnRH激动剂01自首个人工合成的黄体生成素释放激素类似物（LHRH-α）长效的亮丙瑞林上市以来，亮丙瑞林，戈舍瑞林等药物在临床应用中已超过15年，依然是目前治疗的主要方法GnRH激动剂对垂体的持续刺激，最终导致GnRH受体的下调和腺体的不敏感，达到抑制LH、FSH等释放，并进一步抑制雄激素的产生，但初期激动剂对垂体GnRH受体的激动作用，将刺激LH、FSH的一过性增加，带来一些负面后果，称为“闪烁”现象GnRH激动剂的疗效和手术去势相近，且停止使用GnRH激动剂之后，对睾丸抑制是可逆的ADT-药物去势以下患者发生有症状激增的风险更大：这一激增有可能导致严重的临床效果：骨痛增加-急性膀胱出口梗阻-梗阻性肾功能衰竭-脊髓压迫-高凝状态导致的致命心血管事件GnRH激动剂出现症状性激增的发生率约11%，通常出现在用药后2~3天，持续一周可在注射前2周或当日开始给予抗雄激素药物至注射后2周，以对抗睾酮一过性升高所导致的病情加重。对于已有骨转移脊髓压迫的患者，应慎用LHRH-α，可选择迅速降低睾酮水平的手术去势或者GnRH拮抗剂使用GnRH激动剂治疗期间血清睾酮水平变化模式02在注射LHRH-a后，睾酮水平逐渐升高，1周时达到最高点(睾酮一过性升高)，然后逐渐下降，至3-4周时可达到去势水平，有极少数对激素治疗不敏感患者的睾酮不能达到去势水平。伴有骨性疾病症状明显的肿瘤体积大ADT-药物去势GnRH拮抗剂：地加瑞克化学成分上为合成多肽与天然GnRH竞争结合受体从而起到抑制作用可同时抑制LH和FSH，导致血清睾酮快速下降避免了对GnRH受体的激动作用GnRH拮抗剂较激动剂显著提高总生存时间GnRH受体阻断作用同样是可逆的GnRH拮抗剂GnRH激动剂主要作用部位脑垂体脑垂体药理作用竞争性与GnRH受体结合，阻断GnRH的作用，使垂体促性腺激素（LH/FSH）分泌停止激动GnRH受体，连续给药导致垂体受体下调和垂体促性腺细胞失敏，促性腺激素（LH/FSH）分泌停止FSH/LH抑制无激素上升过程，直接降低LH、FSH先过度刺激，随后降低睾酮LH/FSH降低直接导致睾丸睾酮分泌降低伴随LH/FSH，睾丸睾酮分泌先上升，随后降低GnRH拮抗剂及与激动剂的对比03抗雄激素药物回顾性分析了722例Ⅲ-Ⅳ期中国PC人群，一代抗雄激素药物+ADT组vs

安慰剂+ADT组比卡鲁胺01抗雄激素药物阿比特龙联合泼尼松02STAMPEDE研究中，纳入了1917例转移性、淋巴结阳性或高风险局部晚期（≥2项如下条件：肿瘤分期T3或T4；Gleason评分8～10分；PSA≥40ng/ml）前列腺癌患者，随机分入阿比特龙联合泼尼松+ADT组和安慰剂+ADT组抗雄激素药物恩杂鲁胺03ARCHES研究中，纳入了1150例mHSPC患者，随机分入恩杂鲁胺+ADT组和安慰剂+ADT组两组的至PSA进展时间（A）开始新的抗肿瘤治疗时间（B）出现第一次有症状的骨骼事件时间（C）抗雄激素药物阿帕他胺04TITAN研究中，纳入了1052例mHSPC患者，随机分入阿帕他胺+ADT组和安慰剂+ADT组总结拮抗剂是通过竞争性与GnRH结合，阻断其作用，使垂体停止分泌促性腺激素，所以拮抗剂没有激素上升的过程，而是直接降低；而激动剂是通过连续给药导致垂体受体下调和垂体促性腺激素的失敏，使促性腺激素分泌停止，其激素是先过度刺激随后下降，因此使用GnRH激动剂时要注意“闪烁”现象HSPC的内分泌治疗01雄激素剥夺治疗（ADT）主要包括手术去势和药物去势。而联合雄激素阻断治疗（CAB）包括手术/药物去势+抗雄药物治疗02药物去势主要包括GnRH激动剂和GnRH拮抗剂，GnRH拮抗剂较激动剂能显著提高总生存时间03去势联合一代抗雄激素药物可显著延长晚期前列腺癌患者的无进展生存时间，降低死亡率。其中转移性患者有更佳的无进展生存和总生存获益（2A类证据）04阿比特龙联合泼尼松、恩杂鲁胺、阿帕他胺+ADT治疗能