心力衰竭机制认识的历史和变迁

关于心力衰竭机制认识的历史和变迁第1页，共24页，2023年，2月20日，星期四提纲一、心力衰竭的定义及流行病学二、心力衰竭机制的认识历史三、心力衰竭的当代治疗四、心力衰竭治疗的未来与展望第2页，共24页，2023年，2月20日，星期四一、心力衰竭的定义及流行病学第3页，共24页，2023年，2月20日，星期四目前心力衰竭的定义由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等），引起心肌结构和功能的变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、乏力和体液潴留。心衰是一种进行性病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床处于稳定阶段，仍可自身不断发展。

——2007年中国心力衰竭指南Heartfailureisacomplexclinicalsyndromethatcanresultfromanystructuralorfunctionalcardiacdisorderthatimpairstheabilityoftheventricletofillwithorejectblood.——2009ACC/AHAGuidelinesHFisasyndromeinwhichthepatientsshouldhavethefollowingfeatures:symptomsofHF,typicallyshortnessofbreathatrestorduringexertion,and/orfatigue;signsoffluidretentionsuchaspulmonarycongestionorankleswelling;andobjectiveevidenceofanabnormalityofthestructureorfunctionoftheheartatrest.——2008ESCGuidelines第4页，共24页，2023年，2月20日，星期四心力衰竭的流行病学中国：美国：2005年，500万例有症状患者，2037年，预计有1000万例患者。发病率：550,000例/年。患病率：50~59岁约1%，80岁以后约>10%。RichM.JAmGeriatricSoc.1997;45:968-974;AHA2005HeartandStrokeStatisticalUpdate.第5页，共24页，2023年，2月20日，星期四二、心力衰竭的治疗历史第6页，共24页，2023年，2月20日，星期四心力衰竭认识的发展历程1、40年代以前：

机制：容量超负荷4、80~90年代：机制：血流动力学治疗：洋地黄类药物（利尿）；治疗：肯定了ACEI2、40~50年代：机制：容量超负荷5、90年代以后：机制：分泌学说、负荷心肌病学说治疗：发明利尿剂治疗：B-Blocker和ARB3、60~70年代：机制：血流动力学6、20世纪末期：机制：分子生物学治疗：强心、扩管治疗：基因、干细胞、机械第7页，共24页，2023年，2月20日，星期四心力衰竭治疗的发展历程1700180019002000DiagnosisMercurial

diureticsLoop

diureticsACEIARBsβ-BlockersYear1783年WilliamWithering确认毛地黄能治疗水肿，是草药的活性成分Digitalis血管扩张剂强心剂第8页，共24页，2023年，2月20日，星期四HeartfailurePathophysiology

Lancet2009;373:941–55(1)、

anoedematousdisorder,wherebyabnormalitiesinrenalhaemodynamicsandexcretorycapacityleadtosaltandwaterretention;(2)、ahaemodynamicdisorder,characterisedbyperipheralvasoconstrictionandreducedcardiacoutput;(3)、aneurohormonaldisorder,predominatedbyactivationoftherenin-angiotensin-aldosteronesystem(RAAS)andadrenergicnervoussystem;(4)、aninflammatorysyndrome,associatedwithincreasedlocalandcirculatingproinflammatorycytokines;and(5)、amyocardialdisease,initiatedbyinjurytotheheartfollowedbypathologicalventricularremodelling.第9页，共24页，2023年，2月20日，星期四心力衰竭近10年治疗进展1、巩固了神经内分泌学说，ACEI类药物、β-受体阻滞剂治疗获益证据完善；2、ARB治疗获益证据的取得；3、“生物工程”时代的开启：CRT、ICD、LVAD（左室辅助装置）治疗获益证据的取得等；4、心力衰竭分子生物学机制资料的累积。MuddJO,KassDA.Tacklingheartfailureinthetwenty-firstcentury.Nature.2008;451(7181):919-928..第10页，共24页，2023年，2月20日，星期四三、心力衰竭的当代治疗第11页，共24页，2023年，2月20日，星期四心力衰竭的当代药物治疗ACEI类药物：aneurohormonaldisorder

1987年CONSENSUSI试验发现依那普利可以使终末期心衰患者存活时间几乎延长一倍。ArnoldM.Katz与M.Packer对此曾专门撰文述评。目前是心衰治疗的I级推荐药物，A类证据。-受体阻滞剂：aneurohormonaldisorder

可以显著逆转心室重构，降低NYHAII~IV级HF患者死亡率34%~35%。

目前是心衰治疗的I推荐药物，A类证据。洋地黄类强心剂ahaemodynamicdisorder、利尿剂anoedematousdisorderTheCardiacInsufficiencyBisoprololStudyII(CIBIS-II):arandomisedtrial.Lancet.1999;353:9–13.TheMERIT-HFInvestigators.Lancet

353.

2001-2007.1999.第12页，共24页，2023年，2月20日，星期四心力衰竭当代治疗的特点（一）、重病因、由治疗向预防的转变：1、冠心病、高血压和心肌病是主要原因，先天性心脏病和瓣膜性心脏病在下降；2、治疗重心前移→→针对危险因素的治疗

第13页，共24页，2023年，2月20日，星期四心力衰竭当代治疗的特点（二）、由个体治疗转向群体治疗转变---循证医学（Evidence-basedmedicine）传统观念（改善症状）→→现代理念（改善预后）专家经验→→循证医学证据（大型、多中心、双盲、安慰剂对照试验）第14页，共24页，2023年，2月20日，星期四心力衰竭当代治疗的特点（三）、治疗理论基础：两个基本理论内分泌失衡学说------拮抗神经体液系统心肌重构学说------改善心室重构（四）、非药物治疗：CRT、ICD、LVAD第15页，共24页，2023年，2月20日，星期四四、心力衰竭药物治疗的未来与展望第16页，共24页，2023年，2月20日，星期四（一）借鉴内分泌失衡学说的成功寻找新靶点

1、内皮素受体阻滞剂：ambrisentan（针对受体A）

2、血管加压素受体拮抗剂：Tolvaptan、Conivaptan3、重组BNP?（二）逆转心脏重构的新靶点----机械信号传递过程

1、微管解聚剂：秋水仙素

2、细胞骨架（三）、心肌细胞的分子结构学变化----生物学意义及新靶点

1、离子通道表达谱的重构治疗心律失常：2、改善心肌收缩蛋白及其相关调节蛋白表达谱：3、改善能量代谢细胞器及其相关调节蛋白的功能：（四）、调节免疫反应靶点：抗TNF-a治疗（Etanercept）（五）生力军---中医中药？

1、优势：整体观念、多靶效应、历史悠久2、是理论的继承还是再建？3、结果评价标准？第17页，共24页，2023年，2月20日，星期四五、可能有效的中医中药1（一）、芪苈强心胶囊心衰能量代谢蛋白质组学

1、在鉴定的蛋白质中，约有一半与能量代谢相关。2、β-氧化与三羧酸循环中乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显著降低

3、芪苈强心干预后，两种蛋白表达补偿性增加。第18页，共24页，2023年，2月20日，星期四五、可能有效的中医中药2（二）丹参多酚酸盐药理作用电压依赖性调控心肌钙通道，抑制细胞外钙内流改善心脏微循环灌注，提高心指数。对心肌细胞有保护作用，显著降低心肌缺血程度强大的抗氧化和清除自由基作用。是目前已知最强的天然抗氧化物质。升高心肌组织SOD，降低MDA。镁离子可以减少缺血和再灌注损伤，并能保护或减缓再灌注所致的心肌损伤。第19页，共24页，2023年，2月20日，星期四（一）借鉴内分泌失衡学说的成功寻找新靶点1、深化内分泌失衡学说，寻找新靶点：内皮素受体阻滞剂：ambrisentan（针对受体A）血管加压素受体拮抗剂：Tolvaptan、Conivaptan

重组BNP?2、调节免疫反应靶点：抗TNF-a治疗（Etanercept）第20页，共24页，2023年，2月20日，星期四（二）逆转心脏重构的新靶点----机械信号传递过程1、钙增敏剂：增加心肌收缩力，不影响细胞内Ca2+浓度和心肌能量代谢。比如Levosimendan（欧洲REVIVE试验、SURVIVE试验）。2、微管解聚剂：秋水仙素3、其他：细胞骨架第21页，共24页，2023年，2月20日，星期四（三）、心肌细胞的分子结构学变化

----生物学意义及新靶点1、逆转心力衰竭时离子通道表达谱的重构，治疗心律失常：离子通道表达改变——复极储备（Re