骨髓增生异常综合征的课件

内科学骨髓增生异常综合征吴德沛教授江苏省血液研究所苏州大学附属第一医院卫生部止血与血栓重点实验室

主要内容定义发病机制临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断预后骨髓增生异常综合征(MDS)定义是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血病（AML）转化为特征的难治性血细胞质、量异常的异质性疾病。发病机制：可能与造血干细胞基因不稳定、原癌基因突变、细胞周期异常等有关。继发性或治疗相关性MDS多发生应用于烷化剂、DNA拓扑异构酶抑制剂等之后，与个体敏感性、化疗强度和持续时间有关，与放疗和原发病的相关性较小。从而导致：外周血细胞水平异常低下血细胞功能和形态异常恶性克隆中可能存在细胞遗传学异常恶性克隆细胞逐渐取代正常造血临床表现：

绝大多数MDS患者有贫血，约50～60%有中性粒细胞减少，40～60%有血小板减少，易感染和出血。CMML常有脾大。实验室检查

一、血象：

多数为全血细胞减少，1/3为两系减少，少数为一系减少；病态造血。二、骨髓象：

多增生活跃以上，约10%增生减低。可见病态造血及ALIP。MDS的常见病态造血

红系粒系巨核系细胞核核出芽核间桥核碎裂多核核多分叶巨幼样变细胞质环状铁粒幼细胞空泡

PAS染色阳性核分叶减少（假Pelger-Huët；pelgeriod）不规则核分叶增多胞体小或异常增大颗粒减少或无颗粒假Chediak-Higashi颗粒

Auer小体

小巨核细胞核少分叶多核（正常巨核细胞为单核分叶）三、

造血祖细胞培养：多数MDS的造血集落形成单位减少或不生长。粒－单核细胞集落形成单位（CFU-GM）减少，集簇增加。四、细胞遗传学：约半数MDS有染色体异常，常见的有：－5、5q－、－7、＋8、20q－及复杂型染色体异常等。诊断与鉴别诊断：

凭病态造血，一系、两系或全血细胞减少，及上述实验室检查异常，MDS的诊断不难确立；目前MDS并没有一个特异的诊断指标，因此，同时必须排除其他血细胞减少性疾病：

再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、巨幼细胞性贫血及自身抗体介导的血细胞减少等。CMML还要和慢性粒细胞性白血病鉴别。MDS的诊断流程病史三系血细胞减少相应症状；化疗/放射线、化学毒物接触史；MDS/AML家族史及其他病史体检贫血、出血、感染体征，部分脾脏肿大外周血计数大红细胞、血细胞减少症、中性粒细胞减少、单核细胞增多外周血涂片血清铁蛋白、VitB12、叶酸、Epo水平尽量在输血前查骨髓检查形态、铁染色、有核红细胞PAS、髓细胞POX检查骨髓活检组织病理及免疫病理骨髓流式细胞术检查MDS免疫表型

骨髓染色体分析基因检测基因检测怀疑MDS/MPN者查JAK2突变、PDGFRα/β基因重排等排除反应性病态造血酒精中毒、HIV感染、巨幼贫、PNH、LGL，溶血，自身免疫性病，甲状腺疾病，肿瘤，药物、化疗、生长因子等

MDS的FAB分型类型外周血骨髓RA原始细胞<1%原始细胞<5%RAS原始细胞<1%原始细胞<5%，环形铁粒幼细胞占全骨髓有核细胞的15%以上RAEB原始细胞<5%原始细胞5%-20%RAEB-t原始细胞≥5%原始细胞>20%而<30%；或幼粒细胞出现Auer小体CMML原始细胞<5%,单核细胞绝对值>1*109/L原始细胞5%-20%MDS的WHO分型(2008)WHO类型外周血骨髓RCUD1系或两系减少原始细胞<1%1系病态造血，达10%以上原始细胞<5%环形铁幼粒细胞<红系细胞15%

RA血红蛋白（Hb）<100g/LRN中性粒细胞（ANC）<1.8×109/LRT血小板（PLT）<100×109/LRARS原始细胞<1%原始细胞<5%环形铁幼粒细胞>红系细胞15%RCMD血细胞减少原始细胞<1%无Auer小体单核细胞绝对值<1×109/L2～3系发育异常，达10%以上原始细胞<5%无Auer小体环形铁幼粒细胞±15%MDS的WHO分型(2008)WHO类型外周血骨髓RAEB-1血细胞减少原始细胞<5%无Auer小体单核细胞<1×109/L一系或多系病态造血原始细胞5-9%无Auer小体

RAEB2血细胞减少原始细胞5-19%有或无Auer小体单核细胞<1×109/L一系或多系病态造血原始细胞10-19%有或无Auer小体MDS-U血细胞减少原始细胞≤1%各系病态造血细胞<10%，伴细胞遗传学异常可拟诊MDS原始细胞<5%单纯5q-贫血血小板正常或升高原始细胞无或少见（<1%）分叶减少的巨核细胞正常或增多原始细胞<5%细胞遗传学异常仅见5q-无Auer小体MDS的WHO分型（2008）RCUD：可以有2系血细胞减少，3系减少归为MDS-U若骨髓原始细胞<5%但外周血原始细胞2%~4%,诊断为RAEB-1.若骨髓原始细胞<5%外周血原始细胞1%,应诊断为MDS-U.有Auer小体，而外周血原始细胞<5%，骨髓原始细胞<10%诊断为RAEB-2.MDS的治疗

就患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的差异性很大，治疗必须做到个体化。目前，就MDS患者治疗决策的制定而言，根据患者的预后评分，同时结合患者年龄、体能状况等进行综合评定已成为大家的共识。治疗：一、支持治疗对于严重贫血和有出血症状者可输注红细胞和血小板。粒细胞减少和缺乏者应注意防治感染。长期输血致铁超负荷者应使用除铁治疗。二、促造血治疗可使用雄激素，如司坦唑醇、11-庚酸睾丸酮等，和造血生长因子，如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（Epo）等，能使部分患者改善造血功能。三、诱导分化治疗可使用全反式维甲酸和1,25-(OH)2-D3，少部分患者会出现血象的改善。也有以造血生长因子（如G-CSF联合Epo）作为诱导分化剂使用。四、生物反应调节剂

沙利度胺及其衍生物对5q-综合征有较好疗效。免疫抑制剂可用于低危组MDS。五、去甲基化药物5-氮杂-2’-脱氧胞苷能逆转MDS抑癌基因启动子DNA甲基化，改变基因表达。5-氮杂胞苷能减少患者的输血量，提高生活质量，延迟向AML转化。六、联合化疗对于脏器功能良好的MDS患者可考虑使用联合化疗，如蒽环类抗生素联合阿糖胞苷，预激化疗部分患者能获一段缓解期。MDS化疗后骨髓抑制期长，要注意加强支持治疗和隔离保护。七、异基因造血干细胞移植是目前惟一可能治愈MDS的疗法。IPSS中高危者第一步考虑即应是否适合移植，尤其是年轻、原始细胞增多和伴有预后不良染色体核型者。低危患者伴严重输血依赖，应在脏器功能受损前及早移植。MDS的预后评判FAB诊断分型标准系统中的MDS-RA、RAS患者预后较好，中位生存期超过30个月以上；而该标准系统中的MDS-RAEB、RAEB-t患者中位生存期不超过12个月。WHO诊断分型系统中的5q-综合征患者预后较好。但单纯依靠诊断分型判断预后是不全面的。MDS的IPSS-R预后评分011.51.52.53.55染色体VGGIntPVP骨髓原始细胞（%）＜5%5%～10%11%～30%血红蛋白≥10/dl＜10/dl中性粒细胞＞0.8/μl≤0.8/μl血小板≥100＜100注：染色体核型：非常良好（verygood,VG）：del(11q),-Y；良好（good,G）：正常,del(20q),del(5q),del(12p)；中等（intermediate,Int）：+8,7q-,i(17q),+19,+21，及其他单独或双染色体改变，独立克隆；差（Poor,P）：der(3)