注射剂专题知识讲座专家讲座

注射剂注射剂专题知识讲座第1页第一节、概述一、注射剂含义与特点1、概念：将药品制成供注入体内灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末。

注射剂专题知识讲座第2页2、特点优点：药效快速、作用可靠适合用于不宜口服药品：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适合用于不宜口服病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用缺点：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高注射剂专题知识讲座第3页二、注射剂分类与给药路径

按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂混悬型：只供肌注，不得静脉、椎管乳浊型：静脉营养乳剂固体粉末型：粉针剂注射剂专题知识讲座第4页（二）给药路径静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。椎管注射：注射剂渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超出10ml.肌肉注射：剂量1~5ml，刺激性太大药品不宜使用。皮下注射：水溶液为主，剂量1~2ml。皮内注射：剂量0.2ml以下，惯用于过敏性试验或疾病诊疗。其它路径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。注射剂专题知识讲座第5页三、注射剂质量要求无菌无热原澄明度安全性（毒理）渗透压(等渗）pH稳定性其它（不溶性微粒、装量差异）注射剂专题知识讲座第6页第二节热原定义：热原(Pyrogens)是微生物代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强是革兰氏阴性杆菌所产生热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。含有热原输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。注射剂专题知识讲座第7页一、热原组成和性质（一）热原组成热原是微生物一个内毒素，存在于细菌细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素主要成份，含有尤其强热原活性，因而大致能够认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖化学组成因菌种不一样而异，从大肠杆菌分出来脂多糖中有68%～69%糖，12～13%类脂化合物，7%有机磷和其它一些成份。热原分子量普通为10105左右。注射剂专题知识讲座第8页（二）热原性质耐热性热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。（300℃10分钟）(2)滤过性热原体积小，约在1～5nm之间，故普通滤器均可经过。但活性炭能够吸附热原；（最小膜孔径0.01um)(3)水溶性热原能溶于水；(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水；(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。注射剂专题知识讲座第9页二、污染热原路径(1)从溶剂中带入这是注射剂出现热原主要原因。(2)从原料中带入（必须控制）(3)从容器、用具、管道和装置等带入(4)制备过程中污染(5)从输液器带入(6)环境注射剂专题知识讲座第10页三、热原除去方法(1)高温法250℃加热30分钟以上(2)酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸洗液或稀氢氧化钠（浓度1～2％或着用2～5％碳酸钠）处理，可将热原破坏；(3)吸附法活性炭对热原有较强吸附作用，同时有助滤脱色作用。惯用量为0.1%～0.3%。(4)离子交换法(5)凝胶滤过法分子筛(6)反渗透法、超滤法生产过程防止微生物污染、繁殖注射剂专题知识讲座第11页四、检验热原方法热原检验当前各国药典法定方法仍为家兔法。选取家兔作试验动物，是因为家兔对热原反应和人是相同。鲎试验法：体外热原试验法。利用鲎(Limuspolyphemus)变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间凝集反应。灵敏度高。注射剂专题知识讲座第12页第三节、注射剂溶剂、附加剂注射剂溶剂包含：

注射用水、注射用油、其它注射用非水溶剂。注射剂专题知识讲座第13页（一）注射用水原水(饮用水）纯化水注射剂用水灭菌注射用水纯化水用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜制得供药用水，可作为配制普通药品制剂溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制。

注射用水为纯化水经蒸馏所得蒸馏水，作为配制注射剂用溶剂。（国外）

灭菌注射用水为灭菌后注射用水，主要用于注射用灭菌粉末溶剂或注射液稀释剂。注射剂专题知识讲座第14页注射用水质量要求

注射用水质量要求在《中国药典》年版中有严格要求。普通蒸馏水检验项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合要求。pH为5.0~7.0,氨含量不超出0.00002%.经过热原检验。制备后12h内使用(普通情况下配料使用新制注射用水），24小时内能够做清洗容器具用。注射剂专题知识讲座第15页（二）注射用油芝麻油、大豆油、茶油避光密闭贮存质检：无异臭、无酸败、色泽、澄明、

碘值、酸值、皂化值注射剂专题知识讲座第16页碘值:说明油中不饱和键多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值:表示油中游离脂肪酸和结合成酯脂肪酸总量多少，可看出油种类和纯度。酸值:说明油中游离脂肪酸多少，酸值高质量差，也能够看出酸败程度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物可能性，故最好对注射用油中过氧化物加以控制。注射剂专题知识讲座第17页注射用油精制方法1.中和游离脂肪酸2.油皂分离3.脱色与除臭4.灭菌注射剂专题知识讲座第18页三、其它注射用溶剂

(1)乙醇本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。采取乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超出10%肌内注射就有疼痛感。注射剂专题知识讲座第19页(2)甘油本品与水或醇可任意混合。因为粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药品含有较大溶解性特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。毒性：对小白鼠LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为5～6g/kg。惯用浓度普通为1～50%。其它注射用溶剂

注射剂专题知识讲座第20页(3)丙二醇即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解各种挥发油。在注射剂中，本品在普通情况下稳定，但高温下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。采取丙二醇为溶剂有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg。惯用浓度为1%～50%。注射剂专题知识讲座第21页(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品为澄明中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。惯用浓度0.01%。注射剂专题知识讲座第22页二、注射剂附加剂为了提升注射剂有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中主要作用：（1）增加药品理化稳定性（2）增加主药溶解度（3）抑制微生物生长（4）减轻疼痛或对组织刺激性。注射剂专题知识讲座第23页（一）渗透压调整剂等渗溶液（isoosmoticsolution）

：与血浆渗透压相等溶液，属于物理化学概念等张溶液（isototlicsolution）

：与血浆渗透压、红细胞膜张力相等溶液，属生物学概念物理化学概念=血浆渗透压可能会溶血生物学概念=红细胞膜张力不会溶血注射剂专题知识讲座第24页低渗注射液---红细胞胀破---溶血高渗---萎缩---迟缓注射脊髓腔内注射---必须等渗注射剂专题知识讲座第25页2.调整等渗计算方法（1）渗透压摩尔浓度法理想毫渗透压摩尔浓度（mOsm）=毫摩尔浓度·

溶质质点数目1mmol，NaCl=2mOsm1，CaCl2=31，葡萄糖=1注射剂专题知识讲座第26页渗透压计算血浆（人体液）渗透压=298mOsm等渗：=血浆渗透压例题：配1000ml（1L）等渗NaCl注射液，需NaCl多少克？(1mmolNaCl=2mOsm)2(X÷58.5)1000=298X9g（0.9%）注射剂专题知识讲座第27页(2)冰点降低数据法:

血浆冰点=0.52°C溶液冰点=0.52°C，与血浆等渗W：配制100毫升等渗溶液需加等渗调整剂克数a：未经调整药品溶液冰点降低值b：1%等渗调整剂冰点降低值W=0.52-ab注射剂专题知识讲座第28页(2)冰点降低数据法:

例题：配100ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（血浆，冰点=0.52°C，1%NaCl，冰点=0.58°C2%盐酸普鲁卡因，冰点=0.244°C）W=（0.52a）/b=（0.520.244）/0.58=0.478g注射剂专题知识讲座第29页(3)氯化钠等渗当量法:1g药品呈等渗效应NaCl量（1g药品=XgNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）X=0.009V–EWE为药品NaCl等渗当量W为药品克数注射剂专题知识讲座第30页(3)氯化钠等渗当量法:

例题：配100ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）X=0.009V-EW=0.009•1000.18（100•2%）

=0.90.36

=

0.54g注射剂专题知识讲座第31页（二）pH值调整剂正常人体血液pH值为：7.35-7.45大剂量静脉注射pH值应靠近正常人体血液pH值肌肉及皮下和小剂量静脉注射pH值为：4.0–9.0锥管注射pH值应靠近7.4惯用pH值调整剂：10％氢氧化钠、10%盐酸、枸橼酸，枸橼酸钠，乳酸，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，碳酸氢钠，碳酸钠等注射剂专题知识讲座第32页（三）增溶剂、湿润剂或乳化剂增溶剂、湿润剂或乳化剂：附加剂浓度范围(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐温80)0.04～4.0聚维酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脱氧胆酸钠0.21普郎尼克F-680.2注射剂专题知识讲座第33页（四）抗氧剂、金属螯合剂与惰性气体螯合剂：用量

EDTA2Na0.01～0.05

抗氧剂：用量亚硫酸钠0.1～0.2亚硫酸氢钠0.1～0.2焦亚硫酸钠0.1～0.2硫代硫酸钠0.1注射剂专题知识讲座第34页（五）抑菌剂抑菌剂：用量%苯甲醇1～2对羟基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01注射剂专题知识讲座第35页（六）其它附加剂1.局部止痛剂2.助悬剂3.延效剂注射剂专题知识讲座第36页第四节注射剂制备一、注射剂车间生产工艺与管理药品管理法及相关法律《GMP，药品质量生产管理规范》科学化、规范化、符合生产需要注射剂专题知识讲座第37页（一）液体安瓿剂生产工艺流程注射剂专题知识讲座第38页注射剂生产车间划分：普通生产区：无洁净度要求控制区：洁净度为10万级或大于10万级洁净区：洁净度为100级100级或1万级控制区要求温度18～28℃，相对湿度50%～65%。洁净区要求温度18～24℃，相对湿度45%～65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超出80分贝。注射剂专题知识讲座第39页注射剂生产环境要求（1）温度和湿度：18～24℃45~65%RH（分装）（2）压力差：正压但激素类保持负压（3）照度：300lx（4）新鲜空气量：分装间换气次数20次/小时注射剂专题知识讲座第40页（三）注射剂生产管理洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—151.洁净室管理注射剂专题知识讲座第41页各种药品生产环境空气洁净度要求

药品种类洁净级别可灭菌小容量注射剂(<50ml)浓配、初滤：100000级稀配、精滤、灌封：10000级可灭菌小容量注射剂(>50ml)（输液）浓配：100000级稀配、滤过非密闭系统：10000级密闭系统：100000级灌封：局部100级非最终灭菌无菌药品及生物制品配液不需除菌滤过：局部100级需除菌滤过：局部10000级（浓配万级、稀配100级）灌封、分装、冻干、压塞：局部100级轧盖：10000级注射剂专题知识讲座第42页2.操作人员净化（自学）3.生产管理（自学）P110-111注射剂专题知识讲座第43页二、注射剂容器、处理方法1.容器种类、式样玻璃、塑料、有颈安瓿、粉末安瓿，容积通常为1、2、5、10、20ml等无色、棕色易折安瓿注射剂专题知识讲座第44页2.安瓿质量要求与注射剂稳定性高温灭菌、长久贮存碱性药品（磺胺嘧啶）---侵蚀玻璃---小白点、脱片、混浊耐热性差---爆裂清洁度差---澄明度不合格注射剂专题知识讲座第45页安瓿质量要求（1）无色、透明（2）膨胀系数低（3）物理强度高（4）化学稳定性高（5）熔点低（6）无气泡、麻点、注射剂专题知识讲座第46页3.安瓿检验物理检验：主要检验安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，详细要求及检验方法，可参考中华人民共和国国家标准(安瓿)。化学检验：玻璃容器耐酸性、耐碱性检验和中性检验，可按相关要求方法进行。装药试验：必要时尤其当安瓿材料变更时，理化性能检验虽合格，尚需作装药试验，证实无影响方能应用。注射剂专题知识讲座第47页（二）安瓿处理方法灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌洗涤方法：（1）甩水洗涤法：三次，5ml（2）加压喷射气水洗涤法（质量高）气---水---气---水---气（4-8次），大安瓿最终一遍：滤过注射用水注射剂专题知识讲座第48页（二）安瓿洗涤洗涤方法：（3）超声洗涤（4）洁净空气吹洗法（5）密封安瓿注射剂专题知识讲座第49页2.安瓿干燥、灭菌干燥：120-140°C灭菌：180°C干热灭菌90分钟（无菌操作、低温灭菌安瓿）远红外隧道式干热灭菌：250-350°C24小时内使用3.当前用清洗灭菌设备注射剂专题知识讲座第50页三、注射剂配制（一）原料质量要求、投料计算符合药典：注射原料标准小样试制投料：两人查对结晶水，含量下降，注射剂专题知识讲座第51页（二）配制用具选择、处理大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅能够通蒸汽加热也可通冷水冷却。可用不锈钢配液缸，搪瓷桶等容器。调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要马上刷洗洁净，玻璃容器可加入少许硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。注射剂专题知识讲座第52页（三）配制方法稀配法：将原料加入所需溶剂中一次配成所需浓度，原料质量好可用此法。浓配法：全部原料药品加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，溶解度小杂质在浓配时能够滤过除去。配制所用注射用水其贮存时间不得超出12小时。注射剂专题知识讲座第53页四、注射剂滤过（一）滤器种类、选择垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜器、板框压滤器、、、注射剂专题知识讲座第54页垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液吸附性强，难清洗，适合用于大生产中初滤。注射剂生产中惯用中号（500~300ml/min）板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩各种物料过滤，尤其适合用于含少许微粒待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，轻易滴漏。注射剂专题知识讲座第55页微孔滤膜微孔滤膜：醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。①微孔滤膜性能测定：测定孔径大小，孔径分布、流速等。气泡点测试法：每种滤膜都有特定气泡点，它是滤膜孔隙度额定值函数，是推进空气经过被液体饱和膜滤器所需压力。在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不停增加到达克服滤膜上较大孔中液体表面张力时，则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。经过试验测定气泡点，能够算出薄膜孔径大小。注射剂专题知识讲座第56页微孔滤膜流速测定：常在一定压力下，以一定面积滤膜滤过一定体积水求得。另外对于用于除菌滤过滤膜，还应测定其截留细菌能力。注射剂专题知识讲座第57页微孔滤膜②微孔滤膜物理化学性质：纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125℃以下在空气中是稳定，在125℃以上就逐步分解，故在121℃热压灭菌，滤膜不受影响。聚四氟乙烯膜在260℃高温，也不受影响。纤维素酯滤膜适合用于药品水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适合用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适合用于强酸和强碱。聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。注射剂专题知识讲座第58页（二）注射液滤过1、滤过装置（1）高位静压滤过：质量好、慢（2）减压滤过（3）加压滤过注射剂专题知识讲座第59页（二）注射液滤过（2）减压滤过设备简单压力不稳，滤层松动，影响质量3）加压滤过设备复杂压力稳，质量好，产量高正压---无菌滤过注射剂专题知识讲座第60页五、注射液灌封1、灌注药液剂量准确、药液不粘瓶增加装量：药典2ml---2.15ml试灌2、封口100级，灌马上封---降低污染直立旋转拉丝式封口不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡注射剂专题知识讲座第61页五、注射液灌封3通气问题N2CO2：不适合碱性药品，易爆通气------灌药------通气4、注射液生产联动化洁净度高，降低污染注射剂专题知识讲座第62页六、注射液灭菌、检漏（一）注射剂灭菌主要为：湿热灭菌法灭菌效果------药品稳定性F0〉8批号、色泽、品种不一样，不能一起灭菌配制---灭菌〈12h注射剂专题知识讲座第63页六、注射液灭菌、检漏（二）检漏污染、泄漏抽真空---颜料溶液注射剂专题知识讲座第64页七、注射液质量检验（一）澄明度白点、纤维、玻璃屑（二）热原1、家兔法：与人一致对热原反应2、鲎试验法：变形细胞溶解物+内毒素---凝聚反应操作简单、灵敏度高（10倍）特殊药品（放射性、肿瘤抑制剂）注射剂专题知识讲座第65页七、注射液质量检验（三）无菌检验（四）降压物质检验:以猫为试验动物。（五）其它检验注射剂专题知识讲座第66页八、注射液印字、包装九、注射剂举例注射剂专题知识讲座第67页

八、注射剂举例(一)盐酸普鲁卡因注射液(procainehydrochlorideinjection)处方盐酸普鲁卡因5.0g20.0g氯化钠8.0g4.0g0.1mol/L盐酸适量适量注射用水加到1000ml1000ml注射剂专题知识讲座第68页制法取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液调整pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟