细胞凋亡和疾病

APOPTOSISAPOPTOSISAPOPTOSISAPOPTOSISAPOPTOSISAPOPTOSISAPOPTOSIS细胞凋亡与疾病细胞凋亡和疾病1/47年诺贝尔生理与医学奖取得者英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨、英国人约翰·苏尔斯顿器官发育遗传调控和细胞程序性死亡细胞凋亡和疾病2/47Contents1.2.3.概述凋亡的发生机制及转归凋亡与疾病凋亡在疾病防治中的意义4.1.2.3.概述凋亡的发生机制及转归凋亡与疾病凋亡在疾病防治中的意义4.细胞凋亡和疾病3/47死：静如秋之落叶

在体内外原因诱导下，由基因严格调控而发生自主性细胞有序死亡。Kerr,WyllieandCurrie：Apoptosis:abasisbiologicalphenomenonwithwide-rangingimplicationintissuekinetics.(BrJCancer1972)1.凋亡(Apo离开ptosis脱落)细胞凋亡和疾病4/47细胞凋亡和疾病5/472.形态学改变细胞凋亡和疾病6/47电子显微镜细胞凋亡和疾病7/47细胞凋亡和疾病8/47细胞凋亡和疾病9/47坏死凋亡性质病理性生理或病理性诱导原因强烈刺激、随机发生弱刺激、非随机发生形态改变细胞肿胀、细胞结构全方面溶解、破坏细胞膜及细胞器相对完整、细胞皱缩、核固缩染色质稀疏、分散、呈絮状致密、固缩、边聚细胞形状裂解成碎片形成凋亡小体生化特点被动、无新蛋白合成不耗能主动、新蛋白合成耗能DNA电泳随机降解，电泳呈弥散条带DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带炎症反应有无基因调控无有潜伏期无数小时细胞凋亡和疾病10/47生理性凋亡确保正常生长发育维持内环境稳定发挥主动免疫防御功效3.生物学意义（生理性和病理性细胞凋亡）细胞凋亡和疾病11/47细胞凋亡和疾病12/47病理性凋亡凋亡不足肿瘤、本身免疫性疾病凋亡过分老年性痴呆、心肌缺血再灌注损伤、艾滋病凋亡不足+凋亡过分动脉粥样硬化细胞凋亡和疾病13/474.凋亡调控信号细胞凋亡和疾病14/47激素和生长因子失平衡微生物学原因细胞因子理化原因免疫性原因细胞凋亡和疾病15/475.凋亡分期诱导原因受体或直接作用死亡信号凋亡相关基因激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞诱导期执行期消亡期DNase(+)(核酸内切酶)Caspase(+)(凋亡蛋白酶)细胞凋亡和疾病16/47凋亡发生机制凋亡相关酶学改变凋亡主要信号转导通路死亡受体通路线粒体通路凋亡相关基因细胞凋亡和疾病17/47“凋亡蛋白酶”（cysteine-containingaspartate-specificprotease,Caspase

）内源性核酸内切酶(DNase)主要酶细胞凋亡和疾病18/47“凋亡蛋白酶”（cysteine-containingaspartate-specificprotease,Caspase

）是一组对底物天冬氨酸部位有特异性水解作用，其活性中心富含半胱氨酸蛋白水解酶。细胞凋亡和疾病19/47Caspase分类类型组员生物学特征起始CaspaseCaspase-2,8,9,10开启凋亡效应CaspaseCaspase-3,6,7凋亡执行者水解特定蛋白质细胞凋亡和疾病20/47NCProdomainP20P10cleavageActivesiteP20/P10heterodimer（P20/P10）232-53KDaCaspase8剪切活化方式Caspase激活方式AspAspProcaspase-8caspase-8细胞凋亡和疾病21/47Caspase功效灭活凋亡抑制蛋白

直接破坏细胞结构分解与细胞骨架组成相关蛋白瓦解核结组成核碎片细胞凋亡和疾病22/47内源性核酸内切酶(DNase)在核小体连接区将DNA链切开，形成180-200个核苷酸或其整数倍片段。内源性核酸内切酶(DNase)细胞凋亡和疾病23/47内源性核酸内切酶(DNase)作用细胞凋亡和疾病24/47DNA片段化（琼脂糖凝胶电泳）“梯状”条带细胞凋亡和疾病25/47凋亡主要信号传导通路死亡受体通路(外凋亡通路)死亡因子及受体TNF/TNFR

FasL/Fas细胞凋亡和疾病26/47死亡受体激活路径配体+受体受体三聚体化caspase-8ApoptosisDISCDISC:deathinducingsignalingcomplex受体死亡结构域受体相关死亡结构域蛋白Procaspase-8细胞凋亡和疾病27/47死亡受体激活路径细胞凋亡和疾病28/47细胞凋亡和疾病29/47主要信号传导通路死亡受体通路(外凋亡通路)死亡因子及受体TNF/TNFR

FasL/Fas线粒体路径(内凋亡通路)细胞凋亡和疾病30/47mPTP:正常情况下→绝大多数呈关闭状态射线，化疗药，氧化应激，钙稳态失衡→开放.线粒体通透性转换孔（mitochondrialpermeabilitytransitionpore,mPTP）细胞凋亡和疾病31/47凋亡诱导因子细胞色素C（cytochromeC,Cyto-C）凋亡诱导因子（apoptosisinducingfactor,AIF）凋亡蛋白酶激活因子（apoptosisproteaseactivatingfactor,Apaf）细胞凋亡和疾病32/47凋亡复合体Caspaseactivtionandrecruitmentdomain细胞凋亡和疾病33/47Apaf-1CytochromeCATPATPPro-casp-9Pro-caspase3caspase3线粒体通路Pro-casp-9caspaserecruitmentdomain，CARD

Pro-casp-9apoptosome细胞凋亡和疾病34/47细胞凋亡和疾病35/47细胞凋亡相关基因抑制凋亡基因促进凋亡基因双向调控基因Bcl-2，IAPBax，AIF，bid,wtP53c-myc细胞凋亡和疾病36/47Bcl-2抗凋亡机制Bcl-2高表示维持了线粒体内钙稳态，阻止了线粒体膜电位下降和线粒体膜稳定线粒通透性转换孔开放，抑制了线粒体促凋亡蛋白释放结合Apaf-1和Caspase9，阻止Caspase级联反应细胞凋亡和疾病37/47Bcl-2相关X蛋白（Bax）同源二聚体异源二聚体细胞凋亡和疾病38/47细胞凋亡和疾病39/47p53抑癌基因“分子警察”DNA结合蛋白促进凋亡:经过诱导Bax基因、Apaf-1表示来促进细胞凋亡Cyto-C释放,激活Caspase细胞凋亡和疾病40/47细胞凋亡与疾病凋亡不足凋亡过分凋亡不足+凋亡过分肿瘤本身免疫病病毒感染心血管疾病：心肌缺血缺血-再灌注损伤血液系统疾病：贫血，再障，慢性嗜中性粒细胞降低AIDS动脉粥样硬化（AS）

细胞凋亡和疾病41/47细胞凋亡不足肿瘤

凋亡受抑制、死亡不足是肿瘤发生新路径。肿瘤组织中Bcl-2基因高表示p53基因突变或缺失→肿瘤发生率↑诱导凋亡→抗肿瘤，如化疗、放疗

细胞凋亡和疾病42/47本身免疫病本身免疫性淋巴细胞凋亡不足.

糖皮质激素对本身免疫病有效

细胞凋亡和疾病43/47细胞凋亡过分取得性免疫缺点综合征(艾滋病)

HIV感染造成CD4+T淋巴细胞发生凋亡细胞凋亡和疾病44/47心肌缺血与缺血-再灌注损伤

现有心肌坏死，也存在心肌细胞凋亡心力衰竭

阻断诱导信号或信号转导通路，能够降低心肌细胞数量降低，维持和改进心功效细胞凋亡和疾病45/47细胞凋亡不足与过分并存动脉粥样硬化（AS）

平滑肌细胞凋亡不足，内皮细胞凋亡过分

细胞凋亡和