新药发展策略及基本过程2016教材讲义

药物研究与发展新药发展策略及基本过程StrategiesandBasicProcessofNewDrug-Development授课教师:雷林生药物发现的基本方式偶然发现①从食物中发现药物有目的寻找②药物新适应症的发现③非常规过程发现药物利用一定的程序和方法①从食物中发现药物含有矿物的食物

含有维生素的食物夜盲症猪肝(维生素A)

(大脖子病)单纯性甲状腺肿海带(碘)维生素A是构成视觉细胞中感受弱光的视紫红质的组成成分,视紫红质是由视蛋白和11–顺–视黄醛组成，与暗视觉有关。呋喃唑酮（痢特灵）(治溃疡)金刚烷胺

(治疗帕金森病)Viagra

（sildenafil,西地那非)

②药物新适应症的发现青霉素③非常规过程发现药物伟哥万艾可美国辉瑞（Pfizer）青霉素的发现

发现者:英国细菌学家弗莱明。

1928年的一天，弗莱明休假回到他的实验室，发觉弃置在消毒槽中的细菌培养皿琼脂上附着一块青霉菌。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的周围，葡萄球菌无法生长。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明其产生的青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉素。青霉素的发现

由于当时的医学界不相信青霉素的治疗效果，而且弗莱明所在的研究所的所长也不支持对青霉进行深入研究，弗莱明只好孤军奋战。由于缺乏必要的实验条件、实验经费及合作者，他终究没有成功地将青霉素分离提纯出来，从而未能进行临床试验。

1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现。青霉素的发现

直到二战爆发(1939)，巨大的战争伤亡对抗菌药物产生了迫切的需求，凡是有可能抢救生命、防止感染死亡的药物都得到了前所未有的关注与支持，此时青霉素才被人们所重视。英国牛津大学生物化学家钱恩和病理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、纯化，使其抗菌力提高了几千倍，弗罗里负责动物试验。完善的设备、充足的经费以及弗洛里和钱恩等20多名病理学家、生物学家、细菌学家、医学家一年的分工合作，才奠定了青霉素的治疗学基础。青霉素这种特效药花了近十年的时间才走完从发现到临床应用的过程。TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1945

"forthediscoveryofpenicillinanditscurativeeffectinvariousinfectiousdiseases"AlexanderFlemingErnstBorisChainHowardWalterFlorey启示1.不要放过任何一种实验异常现象对异常现象的深入研究可能导致新的发现2.合作出效益药物发现的基本方式偶然发现①从食物中发现药物有目的寻找②药物新适应症的发现③非常规过程发现药物利用一定的程序和方法第一节新药发展策略一、 筛选二、 先导化合物的结构改造三、 合理药物设计四、 模仿创新五、 手性均一体创新一、 筛选（一）定向筛选（二）筛选特定样品（三）比较筛选（四）随机筛选单一模型筛选多种样品单一模型筛选某类样品单一模型筛选性质相似的样品多模型筛选多种样品二、先导化合物(LeadCompound)的结构改造对先导化合物进行优化，以便进一步提高活性、降低毒性、增加特异性或改善药代动力学特性等。通过结构改造能够使其转变为一种性能更优(毒性和副作用更小/少,效应更优)的化合物(新药)。举例喹诺酮类药物的发展简史1962年发现萘啶酸,合成氯喹的副产物有抗菌作用,抗菌谱窄,毒副作用多。以萘啶酸为先导化合物合成第二代喹诺酮药物吡哌酸。进一步优化成第三代氟喹诺酮类药物氟哌酸(诺氟沙星)﹑环丙沙星﹑氧氟沙星。三、合理药物设计依据生物化学、酶学、分子生物学及遗传学等生命学科的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在药物作用靶位的空间结构，再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征设计药物分子，以发现选择性作用于靶位的新药，这些药物往往具有活性强、作用专一，且副作用较低的特点。

(rationaldrugdesign)

四、模仿创新(me-too)在别人专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造，研究出自己的专利药物。是当今世界各国广泛采用的战略，即使是实力很强的大公司也不例外，因为这种方法投资少，周期短，成功率高，市场回报也很可观。SmithKline根据H2-受体拮抗剂理论，成功开发出西咪替丁(cimetidine)，于1976年投放市场。Glaxo在1981年推出了他们稍加改造的类似物雷尼替丁(ranitidine)

，成为世界最畅销的药品，年销售量达30多亿美元。之后，Merk又推出了疗效更高的法莫替丁(famotidine)。成功的例子西米替丁雷尼替丁法莫替丁咪唑环呋喃环噻唑环五、手性均一体创新手性药物是指只含单一旋光异构体(enantiomers)的药物。手性药物在药效学性质上存在四种情形：反应停(thalidomide)的S―构型为镇静剂，R―构型无镇静作用而有致畸作用；(1)异构体具有完全不同的药理作用乙胺丁醇(ethambutol)的S，S―构型具有抗结核菌作用，而R，R―构型则可导致失明；例：(2)异构体中一个具有药理活性，另一个没有药理活性甲基多巴(methyldopa)只有S―构型具有抗高血压作用。例：普萘洛尔(propranolol)，S―异构体的β―受体阻断作用比R―异构体强约100倍；(3)两个异构体虽药理作用类型相同但作用强度不同。例：萘普生(naproxen)，其S―异构体疗效为R―异构体的28倍。(4)两个异构体的药理作用类型和作用强度完全相同异丙嗪(promethazine)的两个异构体具有相同的抗组织胺活性和毒性。例：目前世界药品市场共约1,700种药物中，含有手性的药物占57％，但目前仅有20％以单一对映体作为药用，其余80％仍以外消旋体用于临床。自1990年初期开始，美国FDA就鼓励大制药公司开发单一异构体药物，代替消旋体上市。因此,开发单一异构体药物的机会越来越少。五种新药发展策略一、 筛选二、 先导化合物的结构改造三、 合理药物设计四、 模仿创新五、 手性均一体创新第二节新药研究技术一、组合化学技术组合化学(combinatorialchemistry)是由Furka等于1988年首先提出的，但直至1991年在一次专题讨论会上才正式应用这一名词。在不同结构的构建块(buildingblock)之间以共价键系统、反复地进行连结，从而产生一批不同的分子实体的方法。优点：合成路线简单、产物种类多样、适合高通量筛选、效率高YYYYYYYYYYZYZYZ组合化学固相合成通常有分混法和平行合成法两种.分混法(splitmixmethod)即将固相载体等分成几份,分别与不同反应物作用,然后将键合不同反应物的载体先混合,再分组,分别再与某一反应物作用,如此混合、分组逐步进行直到反应结束.例如3个化合物ｘ,ｙ,ｚ经三次组合合成,得3组混合物,每组9个化合物,一共产生33即27个化合物(图2)二、反义技术反义核酸包括反义DNA、反义RNA和酶性核酸三种，它们可特异性地作用于靶基因或其相应的mRNA，从基因复制、转录、剪接、转运和翻译等各个环节上调控基因的表达，从而实现疾病的治疗。反义核酸与常规药物相比有两个优点：①有关疾病的靶基因mRNA序列是已知的，因此，设计、合成特异性的反义核酸比较容易；②反义寡核苷酸与靶基因能通过碱基配对原理发生特异和有效的结合，从而调节基因的表达。天然的寡核苷酸难以进入细胞内，而一旦进入又易于被胞内核酸酶水解，很难直接用于治疗。缺点：为此人们采用药物化学的原理和方法，对天然寡核苷酸进行化学修饰，以达到治疗药物的要求。修饰工作可以从其骨架、核糖和碱基入手,也可在核酸片段的末端进行偶联修饰。其中甲基化和硫代化的反义核酸药物已进入了临床试验。福米韦森(fomivirsen，Vitravene)1998年已由美国FDA批准上市，用于二线治疗艾滋病所致巨细胞病毒(CMV)视网膜炎，这是全球获准上市的第一个反义药物。成功的例子福米韦森(fomivirsen，Vitravene，21个核苷酸)福米韦森(fomivirsen，Vitravene)硫代核酸三、高通量筛选技术(Highthroughputscreening)是使用机器人和自动化系统,从大量的样品中鉴别出对确定的分子靶标有相互作用的少量活性化合物的一种技术。被筛选出来的化合物可作为先导化合物,进一步研究开发成为安全、有效的新型药物。每天可以对数千至数万样品的药物活性进行检测分析。多数的高通量筛选分析方法是以微孔板为基础，加上高度自动化的操作设备。具体方法因检测对象不同而不同，但都是建立在对检测对象分子或细胞水平的生物学机制基础之上。(细胞采集设备、样品转移、冲洗、孵育、离心等设备、信号检测及数据处理设备等)所使用的技术包括：不经过滤分离直接测定信号的“同质”技术，闪烁亲近测定法(scintillationproximityassay,SPA),基于荧光、发光或比色的检测技术，基于放射性的检测技术，基于ELISA、报告基因、双杂交技术等自动化技术，SPAisbasedontheprinciplethatrelativelyweakβemitters,suchas3Hβparticlesand125IAugerelectrons,needtobeclosetoscintillantmoleculestoproducelight,otherwisetheenergyisdissipatedandlosttothesolvent.ThisconcepthasbeenusedbyAmershamPharmaciaBiotechtoproducearangeofhomogeneousimmunoassayproductsbycouplingsecondantibodiesorProteinAtofluomicrospheres.Fluomicrospheresaresolid-phasesupportparticlesorbeadsimpregnatedwithsubstancesthatfluorescewhenexcitedbyradioactiveenergy.Whenaddedtoanantibody/antigenmixturetheantibodyiscapturedonthefluomicrosphere,bringinganyboundradiolabeledantigencloseenoughtoallowtheradiationenergyemittedtoactivatethefluorescentcompoundandemitlightenergy(seetheFigurebelow).包被驴抗兔抗体的萤光微球兔抗被检测物抗体被检测物样品放射物标记的被检测物样品结合的放射物标记的被检测物激活萤光微球未结合的放射物的能量消失在液体中四、基因芯片技术基因芯片上集成了成千上万的网络状密集排列的基因探针,能够在同一时间内分析大量的基因,迅速读取与生命相关的基因信息。它是受到在固相支持物上合成多肽的启发而发明的。(GeneChip,DNAChip,DNAarray)(一)基因芯片用于寻找药靶的研究一些慢性疾病为多基因相关疾病,每种这类疾病可能涉及5～10个基因。人类约有3万种疾病,许多疾病由遗传因素引起。这些疾病相关基因都有可能成为药靶(药物作用靶点)。每一基因产物及与其发生作用的蛋白质也有可能成为药靶。利用基因芯片可以比较正常组织(细胞)及病变组织(细胞)中大量(可达数千)相关基因表达的变化,从而发现一组疾病相关基因作为药物筛选靶.(二)ＤＮＡ芯片用于新药筛选1997年Heller等首次使用cDNA的微矩阵检测炎症条件下基因的表达情况,该芯片包含与炎症有关的部分基因。通过培养关节炎病人软骨细胞和滑膜细胞,发现在TNF和IL-1的刺激下有与炎性组织相似的基因表达图谱,从而建立以细胞培养为基础的人类炎症的模型。对在抗炎药物作用下表达情况的检测,发现氟轻松(fluocinolone)、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松

(prednisone)、氢化可的松(hydrocortisone)作用极其相似。提示该模型可作为抗炎药物的筛选。AB:cDNAmicroarraytechnologyisusedtoprofilecomplexdiseasesanddiscovernoveldisease-relatedgenes.Ininflammatorydiseasesuchasrheumatoidarthritis,expressionpatternsofdiversecelltypescontributetothepathology.Wehavemonitoredgeneexpressioninthisdiseasestatewithamicroarrayofselectedhumangenesofprobablesignificanceininflammationaswellaswithgenesexpressedinperipheralhumanbloodcells.MessengerRNAfromculturedmacrophages,chondrocytecelllines,primarychondrocytes,andsynoviocytesprovidedexpressionprofilesfortheselectedcytokines,chemokines,DNAbindingproteins,andmatrix-degradingmetalloproteinases.Comparisonsbetweentissuesamplesofrheumatoidarthritisandinflammatoryboweldiseaseverifiedtheinvolvementofmanygenesandrevealednovelparticipationofthecytokineinterleukin3,chemokine

Groalphaandthemetalloproteinasematrixmetallo-elastaseinbothdiseases.Fromtheperipheralbloodlibrary,tissueinhibitorofmetalloproteinase1,ferritinlightchain,andmanganesesuperoxidedismutasegeneswereidentifiedasexpresseddifferentiallyinrheumatoidarthritiscomparedwithinflammatoryboweldisease.TheseresultssuccessfullydemonstratetheuseofthecDNAmicroarraysystemasageneralapproachfordissectinghumandiseases.五、生物工程技术利用生物学及工程学原理为人类制造有用产品及提供服务的技术。工程学

研究自然科学应用在各行业中的应用方式、方法的一门学科，同时也研究工程进行的一般规律，并进行改良研究。所谓工程学，是指利用我们现在已经知道的各种技术，去完成某种任务的学问，比如去完成建设任务、制造任务或共他各种各样的任务。工程学是指按照某种有价值的实践目的来控制、改造自然和社会的事物及过程并受到科学方法制约的知识总和。不仅包括了字面意义上的自然科学，如人机工程学、化工工程学等等，还包括社会科学，如社会工程学。如果认为工程学只跟技术相关，那是相当狭义的。上世纪40年代以纯种微生物发酵工艺称为近代生物工程；发展可分3个阶段：上古时期，用非纯种微生物自然发酵工艺称为原始生物工程；上世纪70年代以基因工程为标志的生物工艺称为现代生物工程。一般上古时代是指文字记载出现以前的历史时代.对世界各地上古时代的定义也因此不同.在中国上古时代一般指夏以前的时代.在两河流域和埃及一般指公元前5000年以前的历史时代.因为上古时代没有当时直接的文字记载.那个时候发生的事件或人物一般无法直接考证.这些事件和人物也往往带有神话色彩.中国上古时代传说的帝王有:炎帝.黄帝.少昊.颛顼(zhuān

xū).帝喾(kù)

.帝挚.尧和舜.甜酒曲是糖化菌及酵母制剂，其所含的微生物主要有根霉、毛霉及少量酵母。在发酵过程中糖化菌首先将糯米中的淀粉分解成葡萄糖，蛋白质分解成氨基酸，接着少量的酵母又将葡糖糖经糖酵解途径转化成酒精。这样就制成了香甜可口、营养丰富的甜酒酿。

生物工程的内容基因工程、细胞工程、酶工程、微生物工程(发酵工程)、蛋白质工程及生物反应工程等。理论上任何有机物皆可由现代生物工程制造，足见现代生物工程在产业革命中拥有巨大潜力及发展前景。生物反应工程:本书内容分为生物反应过程动力学和生物反应器两部分。前者着重讨论了酶反应和细胞。反应过程的基本动力学规律，并重点探讨了传递因素对反应过程动力学的影响及其处理方法；后者重点讨论了不同操作方式反应器的设计方法和优化，同时讨论了反应器内各种传递特性及其放大。每章列出了其内容要点，并附有例题和习题，以帮助读者理解和掌握有关概念和方法。（一）基因工程在分子水平上定向改造生物遗传性的技术。主要环节是制备目的基因、基因重组、重组基因转移、基因工程细胞筛选、鉴定，大规模阳性细胞培养、产物表达及纯化等。主要特点是打破生物种间界限，克服远缘杂交不亲和性，获得特异功能细胞，生产名贵药品。人胰岛素、人生长激素、人促红细胞生成素(EPO)、人尿激酶(UK)、组织纤溶酶原激活剂(tPA)、乙肝疫苗、干扰素(IFN)、IL-2，3，6及60多种单克隆抗体(McAb)等。已上市的基因工程药品（二）细胞工程定向改变细胞遗传性，创造特异功能细胞，用于生产药用产品及提供服务的技术称为细胞工程。主要内容有细胞融合、细胞大规模培养、细胞生物反应器等，并涉及动植物及微生物细胞。

细胞工程学是应用细胞生物学和分子生物学原理与方法，在细胞水平研究改造生物遗传特性，以获得具有目标性状的细胞系或生物体的有关理论和技术的学科。它是一门现代生物科学理论和工程技术相结合的综合性学科。细胞工程是现代生物技术的重要组成部分，同时也是现代生物学研究的重要技术工具。其研究技术涉及到细胞器、细胞、组织和器官水平利用工程技术原理和手段所进行的各类体外操作。生物细胞反应工程主要研究生物细胞反应工程工艺过程及装备，强化生物反应过程的控制和优化。近几年来，在生物细胞反应工程领域，进行了生物抗氧化剂虾青素的开发研究，生产水平和生产规模居国际领先；成功开发了气升式生物反应器、固态发酵工艺和装备，在国内处于领先水平；筛选了能利用淀粉的微生物菌种，优化衣康酸的发酵生产工艺。细胞工程（cellengineering）是指应用现代细胞生物学、发育生物学、遗传学和分子生物学的理论与方法，按照人们的需要和设计，在细胞水平上的遗传操作，重组细胞的结构和内含物，以改变生物的结构和功能，即通过细胞融合、核质移植、染色体或基因移植以及组织和细胞培养等方法，快速繁殖和培养出人们所需要的新物种的生物工程技术。干细胞工程是在细胞培养技术的基础上发展起来的一项新的细胞工程。它是利用干细胞的增殖特性，多分化潜能及其增殖分化的高度有序性，通过体外培养干细胞、诱导干细胞定向分化或利用转基因技术处理干细胞以改变其特性的方法，以达到利用干细胞为人类服务的目的。其主要研究内容一方面是胚胎干细胞的研究，如建立ES细胞系并利用ES细胞的发育多能性即环境因素对细胞分化发育的影响，定向诱导细胞分化为特定的细胞如肌细胞、神经细胞等作为细胞移植的新来源。另一方面成体干细胞的研究主要包括成体组织干细胞的分离培养体内和植入体内，更新机体病变的组织器官恢复正常功能；并用干细胞作为基因治疗的靶细胞；研究体内有效活化组织干细胞的方法，增强其功能。分泌人肿瘤坏死因子α的基因工程细胞系的建立

将含有人肿瘤坏死因子α(hTNFα)全长cDNA插入表达载体pSNAV2.0,产生重组质粒pSNAV2.0-TNFα,利用阳离子脂质体介导将其转染到人HEK-293（肾胚）细胞中,含G418(氨基糖苷类抗生素)培养基筛选阳性克隆hTNF/293,采用ELISA检测转染细胞上清中hTNF蛋白的表达。

G418是一种氨基糖苷类抗生素。这种氨基糖类抗生素的结构和新霉素、庆大霉素、卡那霉素相似，在分子遗传试验中,是稳定转染最常用的抗性筛选试剂。它通过抑制转座子Tn601，Tn5的基因,干扰核糖体功能而阻断蛋白质合成,对原核和真核等细胞产生毒素,包括细菌、酵母、植物和哺乳动物细胞,也包括原生动物和蠕虫。抗性产物为氨基糖苷磷酸转移酶。pSNAV2.0载体质粒的结构特点是在E.coli质粒骨架上含有amp抗性基因或Kan抗性基因、质粒复制起点ori以及neo基因的表达单位（SV40启动子-neo-SV40或BGHpolyA）。中国在细胞工程方面的研究已进入世界先进行列。不少植物的细胞原生质体部已再生成为完整的植株。突破了水稻、小麦、玉米、棉花和大豆的原生质体再生成株的难关,为利用原生质体融合产生杂种以及向原生质体引入外源基因，从而为达到改良性状，创建新物种的目的打下了基础。原生质指的是细胞内的生命物质，分化为细胞质、细胞核、细胞膜。一个动物细胞即为一团原生质。

原生质体：植物细胞工程中去掉细胞壁后剩余的植物细胞称为原生质体，实际上就是植物细胞的原生质。

原生质层：植物细胞中的特有名词，指的是细胞膜、液泡膜以及两层膜之间的细胞质。原生质层具有选择透过性，当成熟的植物细胞与外界溶液接触时，如果存在浓度差，细胞液就会和外界溶液发生渗透作用。

此外，用花粉培养技术已培育出小麦、水稻等的优良品种，并大面积进行了推广，利用组织培养技术生产试管苗木，可大大加快繁殖速度，有些已进入工厂化生产。当前正在研究将组织培养的胚包上外衣，制成人工种子，播种后可发育成植株。

在动物方面，人或家畜的生殖细胞通过体外受精和胚胎移植技术，已产生了试管婴儿、试管牛、羊等，利用胚胎分割技术已将牛、羊等的受精卵一分为二或四，并各自发育成完整的动物，加速了繁殖的速度。此外，向受精卵中注入特定的外源基因，可获得转基因动物，如在老鼠受精卵中注入人的生长素基因，可发育成巨大的超级老鼠。（三）酶工程酶或含某种特定酶的细胞经适当加工处理后用于药品生产与疾病治疗的技术称为酶工程。固定化是指通过物理或化学方法将酶或细胞限制或定位于特定空间范围内的技术，以期反复使用。酶或细胞固定化、生物传感器及酶反应器。核心内容酶工程将生物体内具有特定催化作用的酶类分离出来，在体外进行催化反应．酶反应特点是在常温、常压下，专一性地快速进行使化反应；但酶不稳定，容易失活,为了提高酶的稳定性和适于连续作业，发展了酶的固定化技术，将酶固定在特定的载体上，当反应物通过固定化酶时,即可快速催化生成相应产物。当前酶制剂的生产，主要依靠微生物发酵技术，自微生物发酵液或细胞中提取有用的酶类，如：α淀粉酶、糖化酶、蛋白酶、脂酶、果胶酶、纤维素酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖异构酶以及用于DNA重组技术的各种工具酶等。这些酶类已被广泛用于食品加工、纺织、制革、医药、加酶洗涤剂生产和基因工程中。

从动、植物中提取的酶类尚不多，但也有巨大潜力，如从木瓜中可提取木瓜蛋白酶，用作肉的嫩化和啤酒的防浊，从牛胃中提取的凝乳酶，可用以制作奶酪；从尿或蚯蚓中提取的尿激酶或蚯蚓酶，可用以治疗脑血栓等．人们已开始研究来源于动、植物的酶基因，将其引入微生物体进行表达，企图快速大量地生产廉价的酶。

被称为第二代生物技术的蛋白质工程的一个重要任务，是将酶分子定向地加以化学修饰和改造，使之成为更有效的酶分子。（四）蛋白质工程采用物理化学或生物学方法制造非天然蛋白质类药物及制药工业用工具酶的技术称为蛋白质工程。蛋白质分子主链切割、连接、分子内及分子间再组合、主链的部分或全部人工设计、合成与组装及侧链修饰。或者人工定向设计非天然基因及基因定点突变制造特定基因，通过宿主细胞表达制造非天然蛋白质及酶类新药或制药用工具酶，亦称为第二代基因工程。研究的主要内容克服天然蛋白质和酶类药物的热不稳定性、高免疫原性及其它缺陷，以获得高效治疗药物及高效率制药工具酶，推动医药工业发展。研究目的六、基因转移技术指将外源基因导入某种细胞或组织，并使其得以表达的技术。它不仅是研究特定基因结构、功能及表达调控的重要手段，而且也是基因治疗的关键。基因转移除了确定特异的靶基因和适当的靶细胞(组织)外，选择有效的基因转移方法或基因运载系统(genedeliverysystem)至关重要。理想的基因转移方法应该是安全、高效、特异、稳定、简便，并具有可控性。现有的基因转移方法虽然很多，它们各有优缺点，但均不够理想，因此，发展更好的基因转移方法是当前基因治疗研究的重要课题。第三节新药研发的基本过程

药物研发是一项极其艰苦、需要高科技、高投入、高风险、同时又是高回报的活动。

就美国来说，一种新药的研制周期为10年左右。一个有临床应用前景的新药化合物，要从8,000～10,000个化合物中筛选而得。

一种新药的开发投资1987年平均1.25亿美元，1991年达2.3亿，开发投资随时间的推进呈上涨的趋势。70年代以来，每5年用于开发研究的费用就翻一番。目前约8亿至10亿美元。化合物的普筛组合化学,高通量筛选天然产物（发酵产物，植物或海洋生物的提取物）筛选合理药物设计先导化合物1～2年先导化合物的筛选合成结构衍生物生物活性评价代谢研究计算机辅助药物设计研究先导化合物临床候选药物1～2年先导化合物的优化合成工艺研究临床候选药物生物活性评价制剂稳定性