过氧化物酶体增殖物激活受体对胎盘发育的影响综述,发育生物学论文

过氧化物酶体增殖物激活受体对胎盘发育的影响综述,发育生物学论文在畜牧生产中，多胎动物的窝产仔数性能具有重要的经济价值。它主要遭到情期排卵数、子宫容量及胎盘效率等因素的影响。在排卵数和子宫容量因素相对稳定的情形下，妊娠个体间胎盘发育的差异性可能导致胎盘效率的不同。胎盘是胎儿在母体内生长发育的重要器官。胎儿通过胎盘血液循环系统，与母体之间完成气体、营养物质以及代谢产物的转运与交换。鉴于胎盘的发育及血管化程度决定了胎盘效率，人们试图利用有限的子宫容量，通过提高胎盘效率，增加子宫的空间效应与营养供给能力，扩大多胎动物的产仔效率。随着人们对胎儿及其胎盘发育研究的不断深切进入，新发现过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPARs)对胎盘的发育及其血管的发生具有重要的作用。相关研究不仅为讨论胚胎发育延迟缓慢或胚胎死亡的机制提供新理论视角，也为提高多胎动物窝产仔性能提供理论指导。1、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)PPARs属于配体依靠性转录因子,是调节目的基因表示出的核受体转录因子超家族成员。根据构造的不同，PPARs可分为PPAR(NR1C1)、PPAR/(NR1C2)和PPAR(NR1C3)三种类型，分别由各自的基因编码。PPARs的3种亚型在构造、功能、组织学分布上均有差异，华而不实PPAR广泛分布在脂肪组织、心脏、肝脏、胰腺、脾脏、胃肠等组织中，具有多种生物学作用，介入调节脂质代谢、免疫细胞活化、组织重构、血管发生、类固醇生成等生理活动。除此之外，研究还发现，PPAR在胎盘中也有大量表示出，在胎盘发育及胎盘血管的构成等经过中发挥重要作用。PPARs的活性受配体调节。PPARs与配体结合而被激活，能够与核受体视黄醛衍生物X受体〔RXR〕聚合成为异源二聚体，进而结合到靶基因启动子区域的PPAR反响元件〔PPRE〕上，调控靶基因的转录，产生特定的生物学效应。PPARs的配体物质可分为内源性配体和外源性的配体。内源性配体物质主要来源于体内构成的多不饱和脂肪酸、类花生酸〔8-HETE，PGJ2，PGA1，PGI2，LeukotrieneB4〕、溶血磷脂酸、氧化低密度脂蛋白。外源性配体物质包括一些植物的药用成分和人工合成的化学制剂与药物等，例如植物的金雀异黄素，治疗糖尿病的噻唑烷酮类化合物〔Thiazolidinediones,TZD〕或格列酮类〔罗格列酮、曲格列酮、吡格列酮等〕，贝特类降脂药，一些非甾体抗炎镇痛药物〔如消炎痛、布洛芬〕等。2、PPAR与胎盘发育研究表示清楚，PPAR在胎盘组织中呈现高表示出，并在胎盘发育中起到重要作用，影响滋养层细胞的增殖与分化。研究发现，啮齿动物中PPAR在胎盘海绵滋养层细胞和迷路滋养层细胞中大量表示出〔BarakY等,1999；Asami-MiyagishiR等，2004〕，PPAR的缺失可引起胎盘发育异常。BARAK等学者的研究发现，缺失PPAR基因的小鼠胚胎出现严重的胎盘缺陷，胚胎在发育第10天死亡；但通过嵌合恢复PPARY基因的胚胎能够修复胎盘发育缺陷，胚胎正常发育至出生〔BarakY等,1999〕。这种PPAR缺失小鼠的胎盘发育出现胎盘迷路区变小，血管无浸透功能，母体的血窦扩张破裂；迷路滋养层细胞不能正常分化，海绵滋养层细胞异常地吞噬母体红细胞等病理学变化。同样，在缺失PPAR的异源共聚体RXR的小鼠中也观察到类似的变化并发生胚胎死亡〔Sapinetal.,1997〕。在人胎盘组织中PPAR主要在滋养层细胞中表示出，出如今绒毛滋养层细胞〔VCT〕、合体滋养层细胞〔ST〕、绒毛外滋养层细胞〔EVCT〕和锚定绒毛部位的滋养细胞柱，介入调节滋养层细胞的分化与侵袭。体外细胞实验表示清楚，PPAR具有诱导滋养层细胞分化作用〔Schaiff,WT等,2000〕，能够抑制绒毛外滋养层细胞的侵袭和迁移〔Tarrade,A等,2001〕。人的很多妊娠疾病是因胎盘滋养层细胞的分化及功能异常所致，如前兆子痫、胎儿生长延迟缓慢等。在人的胎盘中被活化的PPAR能够诱导滋养层细胞的脂质沉积，绒毛的细胞滋养层细胞分化，抑制滋养层细胞侵袭。PPAR和RXR冲动剂单独或联合使用可增加初级滋养细胞的脂质吸收和积聚〔SchaiffWT等,2006〕；活化的PPAR可刺激胎盘细胞滋养层细胞分化为绒毛滋养层细胞，加强其内分泌功能,进而调节细胞滋养层细胞分化及侵入等经过,利于胎盘构成和发育。然而，母胎界面集聚的氧化低密度脂蛋白〔LDLs〕含有PPAR冲动剂和高水平的肝X受体(LXR)的配体〔羟固醇〕，胎盘集聚太多的氧化低密度脂蛋白可能导致子痫前期的发生〔FournierT等,2008〕。除此之外，体内诱导激活PPAR能够影响胎盘形态的变化以及脂肪酸的聚集使胎儿生长延迟缓慢〔Schaiff等，2007〕。因而，母胎界面配体过度激活PPAR将损害着床、胎盘化和胚胎发育〔FournierT等,2018〕。PPAR在其他动物组织如妊娠围植入期猪子宫组织、猪子宫绒毛膜、狗胎盘和母羊的胎盘子叶都有较高的表示出，提示它们在妊娠经过可能发挥着重要作用〔孔路军等，2006；Lord等，2006；Zhu等，2018；Kowalewski等，2018〕。研究发现，妊娠母猪子宫内膜有PPAR表示出，妊娠25天子宫内膜PPAR1mRNA水平比妊娠15天明显升高；在发情周期第15天、妊娠第15天和25天的子宫内膜以及妊娠25天的胚胎滋养层细胞中都能检测到PPAR1的表示出〔Kowalewski等，2018〕。3、PPAR与胎盘血管的发生胎盘是哺乳动物胎儿发育的重要器官，胎儿和母体之间依靠于胎盘血液循环完成气体交换，获取营养物质和排泄代谢产物。因而，胎盘血管的构成对于胎盘循环的建立以及胎儿的生长发育是特别关键的。通过血管发生〔vasculogenesis〕和血管生成〔angiogenesis〕经过，母体胎盘和胎儿胎盘分别构成广泛的血管网系统，建立胎盘血液循环系统。在胎盘及其血管的发育中，血管发生是从成血管细胞开场构成血管构造的经过，滋养层与胚外体腔中胚层结合构成指状突起原始绒毛，继而中胚层分化出血管和结缔组织而发展为绒毛，成为与母体进行物质交换的胎儿胎盘部分。在这一经过中，首先是绒毛的间充质细胞分化构成血管内皮祖细胞和造血前体细胞，经过这些细胞增殖、迁移、条索状聚集和细胞群裂隙的出现，分别构成原始的毛细血管管腔以及血液。除此之外，随着尿囊迅速生长抵达滋养层，尿囊血管以血管生成方式将血管及血流引入尿囊所接触区域的绒毛，构成血管网络。与此同时，随着胚胎及胎儿发育对子宫血液供给需求的增加，母体胎盘血管系统相应发生血管扩张、通透性加强并生成新的血管，伸入胎盘构造构成致密血管网或与母体血池相连，发展为与胎儿胎盘血管系统互为独立的母体胎盘血管系统。在胎盘血管化的经过中，多种血管生成调节因子以及相应受体，如血管内皮生长因子家族(VEGFs)、成纤维生长因子家族(FGFs)、缺氧诱导因子(HIF)以及血管生成素(Ang)等介入血管生成的调节。近些年来人们新发现PPAR介入血管生成的调节，与胎盘血管生成有密切关系。在促血管生成的经过中，血管内皮生长因子〔VEGF〕发挥着重要作用，包括激活血管内皮，引起细胞外基质重构、内膜细胞迁移、增殖和分化，使之新血管构成。然而，在PPAR功能研究中发现，PPAR冲动剂曲格列酮和环格列酮在体外实验中能够抑制瘦素激活Akt的磷酸化，抑制VEGF诱导人脐静脉血管内皮细胞的迁移〔GoetzeS等,2002.；HamblinM等,2018)。研究还发现，PPAR在血管内皮细胞中表示出，抑制一些生长因子介导的血管内皮细胞增殖并引起凋亡〔LawRE等，2000；MarxN等,1999〕。体外实验显示，PPAR冲动剂配体能够抑制血管内皮细胞增殖、迁移以及平滑肌细胞、单核细胞和某些肿瘤细胞的生长，表示清楚PPAR具有抑制血管新生作用〔KimKY等,2006；ScodittiE等,2018)。在人脐静脉内皮细胞中，促使PPARmRNA和蛋白表示出的同时，PPAR配体〔15-deoxy-d-12,14-prostaglandinJ2和噻唑烷二酮类药物〕抑制血管内皮细胞的增殖和小管构成，抑制VEGF受体和尿激酶纤溶酶原激活物表示出，增加尿激酶纤溶酶原抑制物〔PAI-1〕表示出,产生抑制VEGF诱导血管生成的作用〔XinX等,1999；BourcierMN等,1999〕。同样也发现，药物曲格列酮和罗格列酮等作为PPAR配体物质能够抑制VEGF诱导的牛血管内皮细胞的增殖、迁移和小管构成。在动物试验中人们也观察到，胎盘缺失PPAR的情况下，小鼠胎盘的发育和滋养层分化发生异常,胎盘的促血管生长因子〔如Prl2c2〕表示出增加，胎盘的血管发生出现异常现象。除此之外，在妊娠的野生型小鼠中也发现，经PPAR冲动剂罗格列酮处理后，胚胎生长发育延迟缓慢，胎盘只要少量清楚明晰可见的血管，胎盘组织也遭到毁坏，形态异常，胎盘中来自母体的血红细胞显著减少，胎盘和胚胎的发育生长均遭到了损伤〔KarimNadra等,2018〕。PPAR的抗血管生成的作用机制较复杂，包括抑制VEGF受体和尿激酶纤溶酶原激活物的表示出，抑制Akt的磷酸化和一氧化氮〔NO〕的产生与细胞凋亡，增加尿激酶纤溶酶原抑制物〔PAI-1〕的表示出等。有研究以为，PPAR可因抑制VEGF的作用而产生抗血管生成作用，阻断VEGF通过PKC〔蛋白激酶C〕依靠性途径诱导CREB(环磷腺苷效应元件结合蛋白)调节COX-2表示出的作用〔EgeriaScoditti等,2018〕。研究也发现，PPAR和PPAR的冲动剂通过VEGF依靠性机制刺激血管的发生(BiscettiF等,2008)，并与增加VEGF的表示出和加强内皮一氧化氮合成酶(eNOS)和蛋白激酶Akt的磷酸化的有关。PPAR的冲动剂可以以通过对内皮祖细胞的作用促进血管生成。无疑，血管生成经过特别复杂，可能还牵涉多重尚不了解的调节途径。PPAR激活血管生成的网络化作用依靠于不同途径之间的互相作用和串扰，也包括其它PPAR亚型作用之间的平衡。胎盘血管生成经过严格受一些促血管生成和抗血管生成分子互相作用的调节，特异性作用于血管内皮细胞，如血管内皮生长因子〔VEGF〕和小鼠或大鼠催乳素超家族的Prl2c2和Prl7d1。研究表示清楚，Prl2c2在小鼠胎盘滋养层巨细胞中表示出，是主要的血管生成因子，对体外培养的内皮细胞具有趋化诱导作用，在体内能够刺激新血管的构成。除此之外，Prl2c2主要刺激植入期母体蜕膜组织重组和血管生长。相反，巨细胞和成胶质细胞层表示出的Prl7d1具有抑制血管生成的作用，是主要的抗血管生成因子。在PPAR缺失的小鼠中发生胎盘Prl2c2升高和Prl7d1降低的变化，这种PPAR缺失与Prl7d1降低的一致性变化被以为与PPAR缺失情况下巨细胞和成胶质细胞发育受限有关；相反，Prl2c2在PPAR缺失胎盘中升高，但