(12.1)-《肝的生物化学》

第十二章肝的生物化学第一节肝在物质代谢中的作用第二节肝的生物转化作用第三节类胆汁酸代谢第四节胆色素目录【案例导入】

患者，男，43岁，近2个多月来食欲缺乏、乏力，因腹部不适、发热3天来院就诊。体格检查：体温39℃，皮肤、巩膜明显黄染，肝区叩击痛阳性，肝大，肋下1cm，皮肤瘙痒，浅表淋巴结未触及肿大，双下肢无水肿。实验室检查：血清总蛋白68g/L，清蛋白37g/L，总胆红素122.5μmol/L，结合胆红素113.6μmol/L，ALT396U/L，GGT91U/L，TBA56μmol/L，TC10.8mmol/L，TG3.3mmol/L。尿常规：尿液颜色变深，胆红素强阳性，其他均正常。粪便常规：粪便呈灰白色，其他均正常。血常规：WBC13×109/L，N76%，L22%，E2%，其余正常。超声检查，肝肿大，胆囊萎缩，胰腺、脾和肾未见明显异常。

请分析：1.该病人最有可能的诊断是什么？2.诊断依据是什么？第一节肝脏在物质代谢中的作用肝在糖代谢中的作用肝在脂类代谢中的作用肝在蛋白质代谢中的作用肝在维生素代谢中的作用肝在激素代谢中的作用肝具有“物质代谢中枢”之称肝脏的解剖特点双重的血液供应：肝动脉、门静脉丰富的肝血窦：约400m2两条输出通道：肝静脉、胆道含有数百种酶，“人体化工厂”一、肝在糖代谢中的作用作用：维持血糖浓度的相对恒定，以保障全身各组织

细胞，尤其是大脑和红细胞的能量供应。肝中主要糖代谢途径糖酵解糖有氧氧化磷酸戊糖途径肝糖原的合成与分解糖异生肝严重损伤低血糖,耐糖能力↓肝如何维持血糖浓度的相对恒定？维持血糖浓度恒定饥饿肝糖原分解脂肪动员酮体生成肝糖原合成转变为脂肪等饱食肝糖异生空腹葡萄糖消耗脂肪酸的氧化及酮体的生成脂肪、胆固醇、磷脂的合成胆固醇的转化脂蛋白的合成与降解二、肝在脂类代谢中的作用作用：肝在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程均起重要作用。肝的主要脂类代谢途径消化、吸收：通过产生、分泌胆汁酸盐来实现促进脂肪的消化、吸收运输：通过合成LDL、VLDL等来运输脂肪和胆固醇合成：酮体、脂肪酸、脂肪、胆固醇、磷脂分解：脂肪酸的β-氧化、胆固醇的转化与排泄、降解HDL、LDL、VLDL肝功能受损脂肪肝肝在脂类代谢中有哪些作用？合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）三、肝脏在蛋白质代谢中的作用肝功能严重障碍→血氨↑→氨中毒、肝昏迷分解氨基酸，除支链氨基酸清除血氨和胺类，合成尿素合成其他非蛋白含氮物质☆在氨基酸代谢中的作用☆在血浆蛋白质代谢中的作用促进脂溶性维生素的吸收运输维生素储存维生素(A、E、K、B12)转化维生素四、肝脏在维生素代谢中的作用β-胡萝卜素→VitAVitD3→25-(OH)-VitD3VitPP→NAD+或NADP+泛酸→HSCoAVitB6→磷酸吡哆醛VitB1→TPP五、肝在激素代谢中的作用肝灭活了多种激素如类固醇激素、胰岛素、蛋白或多肽类激素、肾上腺素、甲状腺激素激素的灭活：指发挥调节作用后的许多激素在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。☆主要方式：生物转化男性乳房发育蜘蛛痣、肝掌水、钠潴留抗利尿激素肝功能严重损害雌激素醛固酮激素灭活功能远离酒精小结一、肝可维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。二、肝是酮体生成的器官，但不能利用酮体。三、肝是合成尿素的主要场所；是合成大部分血浆蛋白质的重要场所。四、肝是VitA、VitE、VitK和VitB12的主要储存场所；是1,25-(OH)2-D3生成的重要场所。五、肝是激素的灭活的重要场所。第二节肝的生物转化作用一、生物转化的概念及生理意义二、生物转化的类型三、生物转化的特点四、生物转化的影响因素

概念：指从环境中摄入或体内产生的，既不构成组织细胞成分，又不能氧化供能的物质。一、生物转化的概念与生理意义＊生物转化的定义

一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化。＊生物转化的对象：非营养物质分类：激素、神经递质、胺、胆红素等内源性：药物、毒物、色素、食品添加剂等外源性：使非营养物质极性增强，溶解度增加，易于排出体外使非营养物质的生物活性降低或消除（灭活）或使有毒物质毒性降低或消除（解毒）肝的生物转化作用≠解毒作用＊生物转化的意义＊部位

肝是主要器官，其次肾、肠、肺、皮肤等部位也可进行。（一）第一相反应氧化、还原、水解反应（二）第二相反应结合反应二、生物转化的类型※许多物质经第一相反应后，极性改变不够大，常续以第二相反应，增加其溶解度，才能排出体外※少数物质经第一相反应即可排出体外1.氧化反应

单胺氧化酶系

脱氢酶系加单氧酶系（一）第一相反应(1)加单氧酶系:又称混合功能氧化酶系RH+NADPH+H++O2ROH+NADP++H2O存在部位:微粒体组成:NADPH-细胞色素P450还原酶，CytP450，

NADPH+H+催化的基本反应:

是肝中最重要的代谢药物与毒物的酶系产物：羟化物、环氧化合物等;催化反应特点：激活氧分子，使其一个氧原子加在底物分子中形成羟基或环氧基，另一个氧原子被NADPH还原成水分子;酶特异性低，可催化多种底物，如烷烃、烯烃、芳香烃、氨基氮等;各种环氧化物性质非常活泼，易与蛋白质或核酸结合，产生坏死或致癌作用，它们还需进行水解或结合反应。CH3

NHOCH2OOHO可待因的氧化反应氧化HCHO(分解)CH3NCH3OOHO吗啡CH3NHOOHO(2)单胺氧化酶系：属黄素蛋白酶存在部位：肝细胞线粒体转化对象：胺类产物:醛和氨（需进一步转化）

催化的基本反应：

RCHO+NH3+H2O2RCH2NH2+O2+H2O单胺氧化酶醛脱氢酶(3)脱氢酶系

酶：醇脱氢酶和醛脱氢酶

转化对象：醇类和醛类催化的基本反应：

存在部位：分别为肝细胞胞液及微粒体氧化磷酸化释能CH3CH2OH

CH3CHOCH3COOH醇脱氢酶醛脱氢酶

NAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+主要酶硝基还原酶偶氮还原酶2.还原反应部位：肝微粒体转化对象：硝基化合物（食品防腐剂、工业试剂等）偶氮化合物（食品色素、化妆品）产物：

相应胺类（经单胺氧化酶继续作用），失去致癌作用。硝基还原酶

2HH2O+2H-2HNH2+2H-H2O亚硝基苯硝基苯苯肟苯胺（自动进行）单胺氧化酶系3.水解反应酶：多种水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶部位：胞液转化对象：酯类、酰胺类、糖苷类化合物酯酶H2O乙酰水杨酸+CH3COOH水杨酸乙酸(二)第二相反应——结合反应结合对象：含羟基、羧基或氨基的药物、毒物、激素反应部位：多在肝微粒体、胞液或线粒体结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲基、谷胱甘肽、甘氨酸等物质或基团结合反应是体内最重要的生物转化方式1.葡萄糖醛酸结合反应酶：葡萄糖醛酸转移酶（UDPGAT）部位：肝微粒体葡萄糖供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）产物：各种葡萄糖酸苷UDPGTUDPGAUDP苯酚苯-β-葡萄糖醛酸苷(醚型)COOHOH2.硫酸结合反应酶：硫酸转移酶硫酸供体：3ˊ-磷酸腺苷5ˊ-磷酰硫酸（PAPS）产物：硫酸酯化合物OHO雌酮OHO3SO雌酮硫酸酯PAPSPAP硫酸转移酶3.乙酰基结合反应磺胺乙酰磺胺H2N--SO2NH2

-SO2NH2CH3CONH-乙酰转移酶CoASHCH3CO~SCoA结合对象：各种芳香胺类供体：乙酰辅酶A产物：乙酰化合物（其极性虽降低，但活性或毒性也降低或消失）4.甲基结合反应结合对象：胺类活性物质或某些药物，如儿茶酚胺，组胺等供体：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）5.其他谷胱甘肽结合反应：许多卤代化合物和环氧化物可在谷胱甘肽-S-转移酶催化下与之结合，解除它们对机体的毒性作用。甘氨酸结合反应：某些药物、毒物或内源性代谢物经此解毒。三、生物转化作用的特点代谢过程的连续性代谢通路和产物的多样性解毒与致毒的两重性如：非那西丁氧化对乙酰氨基酚UDPGA葡萄糖醛酸结合物硫酸结合物氧化GSH谷胱甘肽结合物或硫醚尿酸对氨苯乙醚羟化产物，诱发高铁血红蛋白血症PAPS与肝蛋白质结合，引起肝细胞坏死氧化产物氧化水解四、影响生物转化的因素1.生理因素年龄、性别、营养及遗传等2.疾病因素肝实质性病变时会直接影响肝生物转化酶类的合成3.诱导物、抑制物某些药物或毒物可诱导转化酶的合成疾病诱导物等意义：指导临床医生合理用药一、生物转化的概念及生理意义二、生物转化的类型第一相反应（氧化、还原、水解）：生成含羟基、羧基或氨基的物质；第二相反应（结合反应）：第一相反应产物发生结合反应，进一步增加水溶性，排出体外三、生物转化的特点：连续性、多样性、两重性四、生物转化的影响因素：生理因素、疾病、诱导物或抑制物小结第三节胆汁与胆汁酸的代谢一、胆汁二、胆汁酸

胆汁是肝细胞分泌的液体，贮存于胆囊，并通过胆管系统进入十二指肠。一、胆汁

从肝细胞初分泌的胆汁为肝胆汁，其清澈透明，呈橙黄色。

肝胆汁进入胆囊后，胆囊壁上皮细胞吸收其中的部分水和其他一些成分，并分泌黏液进入胆汁，从而浓缩成为胆囊胆汁。胆囊胆汁呈暗褐或棕绿色。

胆汁的主要特征性成分是胆汁酸、胆色素、胆固醇、磷脂、黏蛋白、无机盐和多种酶类等。其中胆汁酸约占固体成分的50%-70%。

胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐。

胆汁酸是胆汁的主要成分，是脂类消化吸收所必需的一类物质。肝进行胆汁酸的合成与排泄是胆固醇降解的主要途径，也是机体清除胆固醇的主要方式。二、胆汁酸（一）胆汁酸的分类按来源不同胆汁酸可分为：按结构不同胆汁酸可分为：是肝细胞以胆固醇为原料合成的是初级胆汁酸在肠道受肠菌作用生成的初级胆汁酸：次级胆汁酸：游离胆汁酸游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合生成结合胆汁酸：胆汁酸的分类胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸初级胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸次级脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧胆酸石胆酸甘氨石胆酸牛磺石胆酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH四大名贵中药材：熊胆、虎骨、牛黄、麝香保护动物，和谐相处，合理开发利用资源1.促进脂类的消化吸收（二）胆汁酸的生理功能胆汁酸有亲水基团:羟基,羧基,磺酰基胆汁酸有疏水基团:烃核,甲基因此可降低脂质和水相之间的表面张力2.抑制胆汁中胆固醇的析出，防止胆石形成

胆汁酸与卵磷脂协同作用，与脂溶性胆固醇形成可溶性微团，增加了胆汁中胆固醇溶解度。3.调控胆固醇的代谢胆汁酸反馈抑制7α-羟化酶（胆汁酸生成的限速酶）HMG-CoA还原酶（胆固醇合成的限速酶）（三）胆汁酸的代谢1、初级胆汁酸的生成★部位肝细胞的胞液和微粒体中★原料胆固醇★过程胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。限速酶：胆固醇7α-羟化酶胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶调节点：主要为7α-羟化酶(限速酶)调节因素：①胆汁酸浓度的负反馈调节②胆固醇的正调控③甲状腺激素能增强7α-羟化酶与胆固醇侧链氧化酶活性

④糖皮质激素、生长激素能增强7α-羟化酶活性★初级胆汁酸合成的调节思考题：甲亢、消胆胺胆固醇↓？2、次级胆汁酸的生成★部位小肠下段和大肠★过程

初级胆汁酸

肠道细菌水解,脱羟次级胆汁酸初级结合型胆汁酸初级游离型胆汁酸（次级游离型胆汁酸）7α羟基肠菌作用脱氧胆酸石胆酸随胆汁入肠肠菌水解牛磺酸甘氨酸重吸收入肝甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧胆酸（次级结合型胆汁酸）7α-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸

1.胆汁酸的肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。（四）胆汁酸的肠肝循环胆汁酸需量：12～32g/d代谢池：3～5g合成：0.4～0.6g/d被动吸收2.胆汁酸的肠肝循环主动吸收排泄3%～5%(0.4～0.6g/d)门静脉水解脱羧胆固醇结合型胆汁酸(95%～97%)

使有限的胆汁酸反复利用，发挥最大限度的乳化作用，以保证脂类的消化吸收。也即补充肝合成胆汁酸能力的不足和人体对胆汁酸的生理需要。

若腹泻/回肠切除，则影响胆汁酸的重吸收，影响脂类消化；

造成胆汁中胆盐：胆固醇比例下降，胆固醇易析出形成胆结石。3.胆汁酸肠肝循环的重要生理意义小结一、胆汁胆汁的概念、主要成分（胆汁酸、胆色素）二、胆汁酸代谢胆汁酸的概念、分类（初级/次级胆汁酸、游离/结合胆汁酸）胆汁酸的生理功能胆汁酸的生成过程胆汁酸的肠肝循环（重新95~97%）、生理意义第四节

胆色素代谢一、胆红素的生成与转运二、胆红素在肝细胞内的代谢三、胆红素在肠内的转变四、血清胆红素及黄疸胆色素是铁卟啉类化合物在体内分解代谢的产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等化合物。胆红素是主要成分，胆色素代谢主要是胆红素的代谢。除胆素原无色外，其他都有颜色，故统称胆色素。胆红素是胆汁中主要颜色，呈橙黄色。具有毒性，可引起脑组织不可逆损害。胆红素生成胆红素如何通过血液转运至肝胆红素在肝中摄取、转变、排泄胆红素排泄到肠道后的转变一、胆红素的生成与转运＊胆红素的来源

体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约80％来自衰老红细胞中血红蛋白的分解＊胆红素的性质

亲脂疏水，对大脑具有毒性作用（一）胆红素的生成血红素胆绿素珠蛋白胆红素（游离型胆红素，未结合胆红素）血红蛋白O2血红素加氧酶NADPH+H+COFe3+微粒体胆绿素还原酶NADPH+H+胞液肝、脾、骨髓生成部位：

肝、脾、骨髓单核-巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液胆红素的生成过程*非酯型胆红素,也称游离胆红素。*具有疏水亲脂性，极易透过生物膜。*毒性大。透过血脑屏障进入脑组织后，能抑制大脑RNA和蛋白质的合成作用及糖代谢；与神经核团结合可产生核黄疸，可引起脑组织不可逆损害。*不被肾小球滤过，不能随尿排出。◆未结合胆红素特性血浆

[胆红素-清蛋白]竞争性有机阴离子（如磺胺类、脂肪酸等）[清蛋白]↑[胆红素]脂性膜细胞[胆红素]（二）胆红素的运输运输形式：胆红素-清蛋白复合物（也是游离型胆红素）肝意义增加胆红素的水溶性，利于运输。限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用(如胆红素脑病或核黄疸)。竞争结合剂：如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等血浆中胆红素-清蛋白浓度受许多因素影响1.肝细胞对胆红素的摄取二、胆红素在肝细胞内的代谢＊摄取：血液中胆红素-清蛋白复合物流经肝脏时，先与清蛋白解离，胆红素经肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞。＊转运：在胞液中与配体蛋白结合，进入内质网。肝在胆色素代谢中的作用是摄取、结合（转化）、排泄胆红素胆红素-清蛋白复合物胞膜特异受体摄取Y蛋白或Z蛋白胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白清蛋白肝血窦肝细胞液肝细胞内质网部位：滑面内网质反应：结合反应（与UDPGA结合）酶：葡萄糖醛酸基转移酶产物：结合胆红素（主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素），水溶性大大增加。2.肝细胞对胆红素的转化作用UDPGAUDPUDPGTCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHHHHCH2CH2CONCHONCH2N

HCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHOHOOHOHHOOCOHO未结合胆红素双葡萄糖醛酸胆红素酯结合胆红素*胆红素可与下列分子或基团进行结合反应葡萄糖醛酸基葡萄糖木糖硫酸甲基乙酰基甘氨酸占2%～3%双葡萄糖醛酸胆红素酯(70%～80%)单葡萄糖醛酸胆红素酯(20%～30%)3.肝细胞对胆红素的排泄肝细胞中结合胆红素毛细胆管在MRP-2蛋白介导下，逆浓度梯度主动转运结合胆红素从肝细胞排入毛细胆管进入胆汁，随胆汁排入肠道。（肝代谢胆红素的限速步骤）肝细胞对胆红素的代谢过程三、胆红素在肠道中的变化1.胆红素在肠道中的变化（还原）葡萄糖醛酸胆红素游离胆红素GA肠菌+6H+12H+8H尿胆素原中胆素原粪胆素原+2H+4H-2H-2H-2H尿胆素中胆素粪胆素胆素(黄色)（随粪便排出体外）（大肠上段）（大肠下段）2.胆素原的肠肝循环概念

肠道中产生的胆素原有少量（10~20%）可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分（约90%）再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。

小部分（10%）重吸收的胆素原可以进入体循环，经肾小球滤过随尿排出，称为尿胆素原，约0.5~4.0mg/d。与空气接触后被氧化为尿胆素。尿三胆（尿液中胆素原、胆素、胆红素）。胆素原的肠肝循环10～20%重吸收胆素原胆素排泄80%～90%尿胆素排0.5～4mg/d门静脉原型体循环尿胆素原尿三胆：尿液中胆素原、胆素、胆红素，黄疸类型鉴定的常用指标重吸收的胆素原（一）血清胆红素*正常成人血清胆红素3.4-17.1μmol/L（2-10mg/L）未结合胆红素占4/5结合胆红素占1/5四、血清胆红素与黄疸游离胆红素：非酯型胆红素，主要指未与葡萄糖醛酸结合的胆红素。又称血胆红素、间接胆红素。结合胆红素：酯型胆红素，主要是与葡萄糖醛酸结合的胆红素。又称肝胆红素、直接胆红素。项目游离胆红素结合胆红素别名非酯型胆红素间接胆红素血胆红素酯型胆红素直接胆红素肝胆红素与葡萄糖醛酸结合未结合结合与重氮试剂反应慢或间接反应迅速直接反应水中溶解度小大经肾随尿排出不能能通透细胞膜对脑的毒性作用大无两种胆红素的区别（二）高胆红素血症(黄疸)由于体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素摄取、转化、排泄过程发生障碍引起的血浆胆红素升高，称高胆红素血症。当血清中胆红素含量升高超过34.2μmol/L(大于2mg/dl)时，引起皮肤、粘膜、部分组织和内脏器官及某些体液的黄染，这一体征称黄疸。根据血清胆红素来源，黄疸可分三类（临床常用）

溶血性黄疸（肝前性黄疸）

阻塞性黄疸（肝后性黄疸）

肝细胞性黄疸（肝原性黄疸）根据肉眼是否可见，黄疸可分二类隐性黄疸:17.1～34.2μmol/L,肉眼难于觉