骨质疏松的药物治疗药学部继教

骨质疏松的药物治疗药学部继教第1页/共63页骨质疏松及其药物治疗第2页/共63页流行病学骨质疏松症是发达国家最重要的公共健康问题之一,也是发展中国家的一个愈来愈突出的问题,被称为无声无息的流行病第3页/共63页

治疗高血脂预防心肌梗塞防治骨质疏松症预防骨折治疗高血压预防中风医学界已将这三种疾病放在同样重要位置关注第4页/共63页中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会

2011年3月原发性骨质疏松症诊治指南规范诊治的重要依据—诊疗指南

第5页/共63页（一）定义

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种以骨量低下、骨微结构破坏、导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病(WHO)。骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映了骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。2001年美国国立卫生研究院(NIH)

正常的骨骼是由皮质骨和松质骨构造而成的。

骨质疏松严重骨质疏松正常骨第6页/共63页骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。吸收期过多或过快，骨质疏松症便会出现。皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐渐消失，孔隙不断变大及增多，形成“骨质疏松症”。第7页/共63页构成骨的物质减少骨量低下骨组织微结构破坏骨强度下降骨脆性增加易致骨折第8页/共63页（二）分类骨质疏松症原发性继发性绝经后骨质疏松(I型)-绝经后5-10年内

老年性骨质疏松(II型)-＞70岁特发性骨质疏松-青少年第9页/共63页I型和II型骨质疏松症的主要特征年龄（岁）50-70>70I型（绝经后）II型（老年型）性别（男：女）1:6-81：2骨量丢失主要是松质骨松质骨或皮质骨骨折常见部位椎体和桡骨远端椎体、桡骨远端和髋骨甲状旁腺素正常或降低轻度增高小肠钙吸收降低降低1，25双羟维生素D继发性降低原发性降低主要发病因素绝经老龄第10页/共63页老年人骨质疏松的根本原因是：

新骨生成的作用明显减弱，即破骨细胞的能力明显强于成骨细胞，因此抑制破骨细胞作用对老年人防治骨质疏松是非常重要的

老年人单纯补钙作用不大

老兄，我已经运了那么多砖给你，怎么房子还越来越矮呀？唉，没办法，他拆得比我盖得更快呀！第11页/共63页特发性骨质疏松特发性骨质疏松发生于既往身体健康、青春发育前的儿童，发病年龄2-16岁，其诊断必须排除各种原因引起的继发性骨质疏松，患者的症状在青春期后可自行缓解。第12页/共63页继发性骨质疏松的原因内分泌紊乱:库兴综合征、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、糖尿病、垂体催乳素瘤性腺功能减退慢性疾病:胃肠吸收障碍、肝功能损害、肾性营养良、肾小管性酸中毒、类风湿关节炎、氟骨症、神经性厌食恶性肿瘤：多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、肥大细胞增生症先天性疾病：成骨不全、高半光氨酸血症、马凡氏综合症营养障碍：蛋白质缺乏、维生素C缺乏、肝豆状核变性药物：糖皮质激素、抗癫痫药、甲状腺素、肝素、酒精、免疫抑制剂、芳香化酶抑制剂其他：制动、废用、失重第13页/共63页骨质疏松症的药物治疗第14页/共63页（一）对一般人群的建议1、摄入足够的钙和维生素D钙成人800mg/d;老年1000mg/d维生素D成年人200IU/d;老年人400-800IU/d治疗量800-1200IU/d2、定期负重锻炼3、预防跌倒4、避免吸烟和过量饮酒第15页/共63页补充钙剂＋维生素D骨质疏松症预防和治疗方案的基础

但不是全部，也不是唯一。

对有危险因素的骨质疏松患者需要与其它的抗骨质疏松药物及治疗措施联合应用。到目前为止未发现任何抗骨质疏松药物与钙剂有配伍禁忌。第16页/共63页各大学会/组织一致认为：

CaD是骨质疏松的基础用药第17页/共63页NOF2013年版骨质疏松防治医师指南：

强调了终身摄入足够钙的重要性2013CLINICIAN’SGUIDETOPREVENTIONANDTREATMENTOFOSTEOPOROSIS终身摄入充足的钙对获得峰值骨量及维持骨骼健康是必要的年龄50-70岁的男性应每天摄入1000mg钙年龄51岁以上的女性和71岁以上的男性每天摄入1200mg钙第18页/共63页Cochrane2014年最新荟萃分析公布AvenellA,MakJCS,O’ConnellD.VitaminDandvitaminDanaloguesforpreventingfracturesinpostmenopausalwomenandoldermen.CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue4.Art.No.:CD000227.DOI:10.1002/14651858.CD000227.pub4.预防骨松骨折-单独补充VD还是钙+VD？HealthServicesResearchUnit,HealthSciencesBuilding,UniversityofAberdeen,Aberdeen,UK第19页/共63页2014Cochrane荟萃分析：

单纯摄入维生素D不能预防新发髋部骨折检索Cochrane、Medline、Embase、Cinahl、Biosis等数据库的文献，进行荟萃分析，评估VD单用或与钙剂联合对绝经后女性或老年男性骨折风险的影响AvenellA,MakJCS,O’ConnellD.VitaminDandvitaminDanaloguesforpreventingfracturesinpostmenopausalwomenandoldermen.CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue4.Art.No.:CD000227.DOI:10.1002/14651858.CD000227.pub4.第20页/共63页2014Cochrane荟萃分析：

钙剂联合VD摄入可有效预防新发髋部骨折检索Cochrane、Medline、Embase、Cinahl、Biosis等数据库的文献，进行荟萃分析，评估VD单用或与钙剂联合对绝经后女性或老年男性骨折风险的影响AvenellA,MakJCS,O’ConnellD.VitaminDandvitaminDanaloguesforpreventingfracturesinpostmenopausalwomenandoldermen.CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue4.Art.No.:CD000227.DOI:10.1002/14651858.CD000227.pub4.第21页/共63页钙剂补充可能增加心血管疾病风险WHO指出钙剂是骨质疏松的膳食补充剂研究发现补充1g钙剂后3小时血浆钙水平高于对照组为什么钙剂补充会增加心血管事件颈动脉斑块增厚动脉钙化临床建议每日补充钙剂<1g食物来源钙剂最佳如果降低骨折发生率是治疗目的，需使用有确切降低骨折风险的药物

第22页/共63页钙剂与总死亡/心血管疾病风险相关研究第23页/共63页进一步分析发现，仅吸烟的男性补充钙剂与心血管风险相关XiaoQ,

MurphyRA,

HoustonDK,

etal.JAMAInternMed.

2013Apr22;173(8):639-46.钙剂仅增加吸烟者的心血管风险？在此情况下，我们应该鼓励少补钙还是不吸烟？第24页/共63页对时间依赖混淆因素（Time-varyingConfounder）进行纠正后，提示钙摄入与死亡风险的相关性仅在基线和1997年对患者饮食情况进行问卷调查问卷调查可能高估钙摄入量对时间依赖Cox回归模型引入偏倚利用边缘结构模型进行敏感性分析钙摄入对死亡风险影响使用钙剂普遍未对全因死亡和疾病别死亡产生影响MichaëlssonK,MelhusH,WarensjöLemmingE,etal.BMJ.2013Feb12;346:f228.doi:10.1136/bmj.f228.第25页/共63页2014IOF-ESCEO大会

–OralPresentation:钙剂心血管事件及总死亡荟萃分析第26页/共63页2014Lewis等的荟萃分析研究结果显示：

钙剂不增加绝经期妇女的冠心病和全因死亡风险WorldCongressonOsteoporosis,OsteoarthritisandMusculoskeletalDiseases2-5April2014心血管风险相对风险（RR）P值冠心病1.020.51全因死亡0.960.18心肌梗死1.080.32心绞痛和ACS1.090.22慢性冠心病0.920.46第27页/共63页WHICaD研究引起学界对钙与肾结石关系的探究JacksonRD,LaCroixAZ,GassM,etal.NEnglJMed.2006Feb16;354(7):669-83.妇女健康促进计划/CaD对骨折风险的作用（WHICaD研究）纳入36282例50-79岁绝经后妇女，平均随访7年排除标准：高钙血症者、肾结石者、糖皮质激素使用者、骨化三醇使用者。显著提高髋部骨密度显著提高肾结石风险主要终点不良事件观察依从性较高的患者髋部骨折风险显著降低次要终点第28页/共63页WHICaD研究发表后6个月，美国钙剂同期销量下降8%JacksonRD,LaCroixAZ,GassM,etal.NEnglJMed.2006Feb16;354(7):669-83.HeaneyRP.JAmCollNutr.2008Oct;27(5):519-27.WHI研究结论：CaD补充增加绝经后妇女肾结石风险17%钙剂销量较上一年下降8%第29页/共63页HeaneyRP.JAmCollNutr.2008Oct;27(5):519-27.疑惑1：为何WHI与其他以绝经后妇女为对象的RCT研究结果不一致？

12项RCT入组人数（N）组间元素钙剂量（mg/日）结石事件/100000病人年Chapuyetal.3931200019000Chapuyetal.163412000163600Brazieretal.95100009700Grantetal.116780085.71215082.3Dawson-Hughesetal.187500020000Peacocketal.89750280.19800Reidetal.6110008206100Reckeretal.911200010000Riggsetal.8816000890280.1Reidetal.38100004000Reidetal.7391000135.37320273.2Lappeetal.9351400-1500106.92440102.5汇总分析5513钙剂组77.34706安慰剂组80.2系统回顾发现补钙有降低肾结石发生的趋势，纳入的12项RCT无一显示补钙显著增加肾结石风险第30页/共63页肾结石患者低钙摄入一周，尿草酸便显著升高，提示肾结石风险增加BorghiL,etal.NEnglJMed.

2002;346(2):77-84.********与正常钙饮食组基线变化量的差异P<0.001120例复发肾结石和高钙尿症的男性患者随机接受正常钙（1200mg/日）、低动物蛋白和低盐饮食（N=60），或低钙饮食（400mg/日）（N=60）第31页/共63页研究发现，人为对有肾结石史者限制钙摄入，显著增加尿草酸钙过饱和度MessaP,MarangellaM,PaganinL,etal.ClinSci(Lond).1997Sep;93(3):257-63.FCD：自由饮食（钙960mg/日）LCD：低钙饮食（钙440mg/日）34例肾结石患者进行30的正常饮食后（960mg/日钙摄入），处方30天的低钙饮食（440mg/日）。对前后相对草酸钙过饱和度（RS）进行计算。第32页/共63页充足的钙摄入已成为肾结石一级预防的有效措施MeschiT,etal.UrolClinNorthAm.2011;38(3):313-20.预防肾结石多喝水，低盐饮食肉类和家禽蛋白质控制在20g/日，减少进食含草酸钙的食物保证日常进食富含钙的食物保证钙的充足摄入保持合理的体重和户外运动第33页/共63页钙剂应用总结生命的基本元素/骨骼健康营养素抗骨质疏松治疗的基础措施目的：骨骼健康，骨质疏松治疗，其它剂量：营养素500-1000mgOP治疗800-1500mg对象：青少年，孕妇，老人，疾病患者强调：安全有效剂量，个性化不同对象

第34页/共63页（二）治疗药物治疗骨质疏松症的药物分三类一骨吸收抑制剂：双膦酸盐、雌激素类、降钙素、选择性雌激素受体调节剂二骨形成促进剂：氟化物、甲状旁腺激素、维生素K三骨矿化物：钙制剂、活性维生素D及其类似物、锶盐第35页/共63页1、双膦酸盐类药理作用与机制双膦酸盐基本结构为P-C-P，与焦膦酸盐（P-O-P）结构相似，在骨再建表面抑制破骨细胞对骨的吸收，且对膦酸钙具高亲和性，吸附在骨羟磷灰石结晶表面，阻止钙盐“逸出”，对抗过度骨溶解。作用特点1、具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用；2、与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取；3、对水解反应稳定，能长期滞留于骨内；4、间歇使用能诱发持续的骨质增长，逆转骨质疏松。第36页/共63页1、双膦酸盐类第1代：不含氮的双膦酸盐，如依替膦酸钠、氯膦酸钠治疗剂量可引起骨矿化障碍，但间歇周期给药可抑制骨吸收而不影响骨矿化。持续给药有导致软骨病和诱发骨折的可能。第2代：含氮的双膦酸盐，如帕米磷酸二钠、伊班膦酸钠治疗剂量不阻碍骨矿化。第3代：具杂环结构的含氮双膦酸盐，如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸不但消除了抑制正常骨矿化作用而且抗骨吸收疗效增强。

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(1)阿仑膦酸钠(福善美)适应证国内已被SFDA批准治疗绝经后骨质疏松症、男性骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。疗效临床研究证明增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。最长临床资料长达10年用法口服片剂，70mg，每周一次和10mg，每日一次；为避免该类药物口服时对上消化道的刺激反应，建议阿仑膦酸钠应空腹服药，用200~300mL白开水送服，服药后30分钟内不要平卧，应保持直立体位（站立或坐立）。另外，在此期间也应避免进食牛奶、果汁等饮料及任何食品和药品。注意胃及十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用第38页/共63页

(2)依替膦酸钠适应证

国内已被SFDA批准的适应证为原发性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症和药物引起的骨质疏松症。疗效

临床研究证明增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度、降低椎体骨折风险用法

口服片剂，每次0.2g，一日二次，两餐间服用。本品需间歇、周期服药，服药两周后需停药十一周，然后重新开始第二周期，停药期间可补充钙剂及维生素D3。服药二小时内，避免食用高钙食品（例如牛奶或奶制品）以及含矿物质的营养补充剂或抗酸药。注意肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用第39页/共63页

(3)伊班膦酸钠适应证国内已被SFDA批准的适应证为治疗绝经后骨质疏松症疗效临床研究证明增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险用法静脉注射剂，每三月一次间断静脉输注伊班膦酸钠2mg，入250mL生理盐水，静脉滴注2小时以上注意肾脏肌酐清除率<35mL/分的患者不用第40页/共63页

(4)利噻膦酸钠适应证

国内已被SFDA批准的适应证为治疗绝经后骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。有些国家也批准治疗男性骨质疏松症。疗效

临床研究证明增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。用法

口服片剂5mg，每日一次或片剂35mg，每周一 次），服法同阿仑膦酸钠。注意

胃及十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用。

第41页/共63页(5)唑来膦酸注射液(密固达)适应证国内已被SFDA批准的适应证为治疗绝经后骨质疏松症。疗效临床研究证明增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。用法静脉注射剂，唑来膦酸5mg，静脉滴注至少15分钟以上。每年只用一次。注意肾脏肌酐清除率<35mL/分的患者不用。第42页/共63页【关于双膦酸盐类药物安全性的关注】双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点应特别关注：口服双膦酸盐后少数患者可能发生轻度胃肠道反应，包括轻度上腹疼痛、反酸等食管炎和胃溃疡症状。故除严格按服药说明书服用外，有活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用。

静脉输注含氮双膦酸盐可引起一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应，多在用药3天后明显缓解，症状明显者可用非甾体抗炎药或普通解热止痛药对症治疗。

用药前检查肾功能：进入血中的约60%以原形从肾脏排泄，对于肾功能异常的患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。特别是静脉输注的双膦酸盐类药物，每次给药前应检测患者肾功能，肌酐清除率<35mL/min的患者不用此类药物。静脉输注时间不应少于15min，液体不应少于250mL。第43页/共63页关于下颌骨坏死：双膦酸盐相关的下颌骨坏死罕见。绝大多数发生于恶性肿瘤患者应用大剂量双膦酸盐以后，以及存在严重口腔健康问题的患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议使用该类药物。（如正在服用者可停药半年以后或骨吸收生化标志物达到正常水平才施行手术，而且手术后至少停用双膦酸盐3个月。）关于心房纤颤：目前没有大样本的临床研究表明心房纤颤与双膦酸盐治疗有直接的相关关系。关于非典型性骨折：虽有关于长期应用双膦酸盐类药物发生非典型性骨折的少数报道，但其确切原因尚不清楚，与双膦酸盐类药物的关系并不确定。为提高应用双膦酸盐类药物的安全性，需要长期使用者应定期进行评估。【关于双膦酸盐类药物安全性的关注】第44页/共63页2、雌激素类

雌激素类药物能抑制骨转换，阻止骨丢失。包括雌激素(ET)和雌、孕激素(EPT)补充疗法。能降低骨质疏松性椎体、非椎体骨折风险。是防治绝经后骨质疏松的有效手段。在各国指南中均被明确列入预防和治疗绝经妇女骨质疏松药物。第45页/共63页激素治疗方案、用药途径及剂量选择

激素治疗的方案：

雌、孕激素联合应用有分序贯和连续用药两种。序贯用药时模拟生理周期，在使用雌激素的基础上，每月加用孕激素10-14d（周期性，每周期停药2-7d）；连续用药是每日雌、孕激素均用（连续性）不停顿。在序贯用药方案中，有周期性出血，也称为预期计划性出血，该方案适用于年龄较轻，绝经早期或愿意有月经样定期出血的妇女；连续用药方案可避免周期性出血，适用于年龄较长或不愿意有月经样出血的绝经后妇女，但是在实施早期，可能有难以预料的非计划性出血，通常发生在用药的6个月以内第46页/共63页2、雌激素类适应症：60岁以前围绝经和绝经后妇女，特别是有绝经症状（如潮热、出汗等）及泌尿生殖道萎缩症状的妇女。绝经早期开始用收益大于风险。禁忌症：雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因阴道出血、活动性肝病及结缔组织病为绝对禁忌症。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。疗效：可增加骨质疏松症患者腰椎和髋部的骨密度，降低发生椎体及非椎体骨折风险；明显缓解绝经相关症状。

第47页/共63页Woman`sHealthInitiative(WHI)

16608名50-79岁的绝经后妇女服用雌激素0.625mg,安宫黄体酮2.5mg,平均疗程5.2年(原定8年)冠心病急性发作事件29%脑卒中41%静脉血栓1倍浸润性乳腺癌26%结肠癌37%髋部骨折34%椎体骨折34%美国国立卫生院：心、肺、血液研究所，2002第48页/共63页3、降钙素（CT）

降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的活性并能减少破骨细胞的数量，从而减少骨量丢失并增加骨量。降钙素类药物另一突出的特点是能明显缓解骨痛。对骨质疏松骨折或骨骼变形所致的慢性疼痛及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效。更适合有骨痛的骨质疏松症患者。第49页/共63页通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收降钙素不导致 破 骨细胞凋亡， 使用更加安全降钙素减少骨吸收的机理

干细胞破骨细胞前体破骨细胞单核细胞吞噬细胞第50页/共63页体外实验显示：降钙素可以刺激成骨细胞增殖碱性磷酸酶水平升高，成骨细胞活性提高降钙素对骨形成的作用第51页/共63页降钙素的镇痛作用机理作用于中枢神经抑制骨吸收减少骨溶解降钙素抑制炎症组织生成前列腺素？调节神经细胞内钙离子浓度？升高-内啡肽第52页/共63页3、降钙素（CT）疗效：能增加骨质疏松症患者腰椎和髋部的骨密度；能明显缓解骨痛。用法：鲑鱼降钙素鼻喷剂120IU/日；注射剂50IU/次，皮下或肌肉注射，根据病情每周2-7次。鳗鱼降钙素20IU/周，肌肉注射。注意事项：少数患者可有面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象（过敏试验）。两种制剂：鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素类似物。适应症：治疗绝经后骨质疏松症。第53页/共63页4、选择性雌激素受体调节剂(

SERMs)

特点：选择性地作用于雌激素靶器官，与不同的雌激素受体结合后，发生不同的生物效应。雷洛昔芬在骨骼上与雌激素受体结合，表现出类雌激素的活性，抑制骨吸收。而在乳腺和子宫上，则表现为抗雌激素的活性，因而不刺激乳腺和子宫。适应症：治疗绝经后骨质疏松症。疗效：雷洛昔芬可降低骨转化至女性绝经前水平，阻止骨丢失，增加骨密度降低发生椎体骨折的风险，降低雌激素受体阳性浸润性乳癌的发生率。注意事项：少数患者服药期间会出现潮热和下肢痉挛症状。潮热症状严重的围绝经期的妇女暂不宜用。第54页/共63页Raloxifene60mg/d减少骨折风险:此类药物具有双向性，保留了雌激素对骨、心血管的保护作用，但不引起子宫内膜和乳腺细胞增生（抗雌激素活性）从而降低致癌危险。新发生的脊椎骨折(68%)

多发脊椎骨折(93%)骨量低下妇女脊椎骨折(47%)曾有严重脊椎骨折者发生非脊椎骨折(47%)第55页/共63页

Raloxifene—骨以外的作用不增加并降低乳腺癌风险尚没有增加心血管事件的证据在心血管病高危妇女中减少心血管事件40%增加静脉血栓的危险（与HRT和三苯