流行病学 第十九章 系统综述和Meta分析 唐时幸

系统综述和Meta分析SystematicreviewandMeta-analysis唐

时

幸

教授有意识地、明确地、审慎地利用当前的最佳证据制定关于个体病人的诊治方案。实施循证医学意味着要参酌最好的研究证据、临床经验和病人的意见。EBM实践就是通过系统研究，将个人的经验与能获得最佳外部证据融为一体。EBM强调，任何医疗决策的确定都要基于临床科研所取得的最佳证据，即临床医生确定治疗方案、专家确定治疗指南、政府制定卫生政策都应根据现有的最佳证据来进行。循证医学的概念区分和对待不同来源的证据RCT系统综述随机对照研究有对照的研究无对照的研究基础医学研究个人经验最高质量最低质量EBM证据的分级级别I：研究结论来自对所有设计良好的RCT的Meta分析及大样本多中心临床试验。级别Ⅱ：研究结论至少来自一个设计良好的RCT。级别Ⅲ：研究结论来自设计良好的准临床试验，如非随机的、单组对照的、前后队列、时间序列或配对病例对照系列。级别Ⅳ：结论来自设计良好的非临床试验，如比较和相关描述及病例研究。级别Ⅴ：病例报告和临床总结及专家意见。目

录第一节

概

述第二节

步骤和方法第三节Meta分析常用统计方法第四节

偏倚及其检查第一节

概述简

史基本概念为什么要进行系统综述和Meta分析一、系统综述的基本概念系统综述

针对某个主题进行的二次研究

在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行

综述过程依照一定的标准化方法

是循证决策的良好依据Areviewthatisconductedaccordingtoclearlystated,scientificresearchmethods,andisdesignedtominimizebiasesanderrorsinherenttotraditional,narrativereviews.系统综述的特征1.清楚地表明题目和目的2.采用综合检索策略3.明确研究入选和排除标准4.列出所有入选的研究5.清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析6.阐明所有排除的研究的原因7.如果可能使用meta

分析合并合格的研究的结果8.如果可能对合成的结果进行敏感性分析9.采用统一的格式报告研究结果Meta分析的概念定义

以综合研究结果为目的，通过查阅文献收集与某一特定问题相关的多个研究并对这些研究的结果所进行的统计分析优点

几个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究并发表研究结果进行整合后所得到的综合结果（证据）更有说服力

区别

经过统计分析的研究结果(Meta分析)

分析单位

原始数据(一般统计分析)Meta分析的概念Meta(after,morecomprehensive,secondary)希腊词1976年以综合研究结果为目的而对不同的研究结果进行收集、合并及统计分析的一种方法(Glass)1986年对先前研究结果进行统计合并和评述的一种新方法(Sack)1987年用以汇总众多研究结果的各种定量分析(Hedge)1991年是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果(Fleiss和Gross)系统综述（systematicreview）

被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。

Meta分析（Meta-analysis）

作为系统综述中使用的一种统计方法，过去20年间在医学研究领域也得到了广泛的应用。二、系统综述的演变与发展系统综述的思想最早可以追溯到17世纪瑞利勋爵（LordRayleigh，1842～1919）最早描述这样一种方法1898年Gould进一步明确1904年Pearson首次提出数据合并的概念20世纪20年代，Fisher介绍了对若干独立试验结果的P值进行合并的方法二、系统综述的演变与发展1955年,首次对治疗的有效率进行Meta分析的文

章发表1976年,英国心理学家Glass首次将合并统计量的文献综合研究称为Meta分析

20世纪70年代,Chalmers医生经过10年的努力，对产科常规使用的226种诊疗方法进行了系统综述，由此开启了循证医学的序幕三、为什么要开展Meta分析海量信息需要整合避免“只见树木不见森林”克服传统文献综述的缺陷连接新旧知识的桥梁Meta分析与传统综述的区别

传统文献综述的缺陷主观综合缺乏共同遵守的原则和步骤注重统计学是否“有意义”等价对待每篇文献，无权重定性而非定量

系统综述和Meta分析的功能

定量综合

提供系统的、可重复的、客观的综合方法

通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值

回答原各研究未提出的问题第二节Meta分析步骤与方法拟定研究计划收集资料根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估提取信息，填写过录表，建立数据库计算各独立研究的效应大小异质性检验敏感性分析总结报告一、拟定研究计划

明确研究目的

提出检验假设

特殊注意的亚组

确定和选择研究的方法和标准

提取和分析资料的方法和标准二、收集资料

原则

多途径、多渠道、最大限度

途径

利用多途径广泛收集资料

多种电子资源数据库

参考文献的追溯

注意

未正式发表“灰色文献”（greyliterature）——这些文献中可能包含阴性研究结果

会议专题论文

未发表的学位论文三、根据入选标准选择合格的研究

检索大量的文献根据入选和排除标准进行仔细的筛选挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析四、复习每个研究并进行质量评估

方法学质量研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度精确度（随机误差的程度）一般用可信限的宽度来表示外部真实性研究结果外推的程度随机对照试验(RCT)的方法学质量考察

受试者分组是否真正随机随机方案是否隐藏是否详细说明入选标准组间基线是否可比研究过程中是否使用了盲法对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析结果患者的依从性（compliance）如何RCT质量评价的Jadad量表记分为1～5分（1或2分：低质量，3～5分：高质量）：随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分)不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法(1分)不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分)RCT质量评价的Jadad量表记分为1～5分（1或2分：低质量，3～5分：高质量）：随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分)不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法(1分)不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分)RCT质量评价的Jadad量表盲法：恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分)不祥试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分)非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分)失访与退出：具体描述了撤除与退出的数量和理由(1分)未报告撤除或退出的数目或理由(0分)JadadScoreExampleStudyRandomizationBlindingDrop-out1+++++2+++03++0+4+++++50+++五、提取信息，填写过录表，建立数据库

按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表

用meta分析软件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库

注意对计量资料必须注明单位

比较的两组有

x

和S；计数资料要使用相同的率来表示

双重录入六、计算各独立研究的效应大小通常两组间比较时

计量资料或者连续变量

平均差值

(mean

difference,

MD)采用同样测量方法测量同一指标时使用权重的均数差（weighted

mean

difference,

WMD)对同一治疗效应采用不同的测量方法或单位，可以使用标准化的均数差

(standardized

mean

difference,

SMD)

计数资料或者二分变量：危险差（risk

difference,

RD、比值比（OR）或者相对危险度（RR）七、异质性检验（heterogeneity）重要性

Meta分析重要的环节目

的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性

产生异质性的原因

临床异质性（概念上的异质性）：对象特征、诊断、干预、对照、研究地点、评价结局等不同方法学异质性：研究设计不同、试验条件不同统计学上的异质性：实验观察到的效应的变异性>随机误差

注

意

资料的“可合并性”七、异质性检验（heterogeneity）

异质性检验：采用卡方检验，X2、p和I2值

检验假设就是各项研究的总体效应值相同。I2＝[(Q

-

df)

/

Q]

x

100%Q：卡方检验的统计值Df：自由度I2：是定量衡量异质性大小的指标，表示由于异质性而不是抽样误差导致的研究间变异占总变异的百分比异质性检验与资料处理的方法异质性的处理忽略异质性检验异质性合并异质性过大，不合并固定效应模型有异质性不合并随机效应模型亚组分析Meta回归I2<=25%

>

50%

25~50%P

>

0.1

<

0.1解释异质性来源固定效应模型与随机效应模型

固定效应模型：以研究内部抽样的倒数赋予各项研究相应的权重，研究样本大小和事件

的数量决定其重要性。（前提是各个研究的治疗效应相同）

随机效应模型：以研究内部和研究变异之和的倒数赋予各研究的权重。（允许不同的治疗效应）八、敏感性分析

检查一定假设条件下所获得的结果的稳定性的方法

目的

发现影响meta分析研究结果的主要因素解决不同研究结果的矛盾性发现产生不同结论的原因

分层分析按不同研究特征，将各独立研究分为不同组按Mental-Haenszel法进行合并分析比较各组及其与合并效应间有无显著性差异九、总结报告研究结果(线宽表示其95%CI)研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重无效应线各个研究合并后的效应估计))AForestPlot第三节

分析常用统计方法

一致性检验

是对各研究结果进行的

加权合并

是根据检验结果选用固定效应模型或随机效应模型对各研究的统计量进行的第四节

偏倚及其检查发表偏倚（publicationbias）

定位偏倚（locationbiases）

引用偏倚（citationbias）

多次发表偏倚（multiplepublicationbias）

有偏倚的入选标准（biasedinclusioncriteria）

偏倚的种类（一）发表偏倚定义

具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。产生原因医学文献中发表偏倚的问题相当严重如果meta分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效（一）发表偏倚

解决办法好的meta分析应包括所有与课题有关的可获得的资料，但应尽最大可能收集未发表的研究先行将所有的RCT进行登记，通过这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响（二）定位偏倚

定

义

在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多，重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚。产生原因

英语偏倚（Englishlanguagebias）

文献库偏倚（Databasebias）（三）引用偏倚

产生原因支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地被作为参考文献加以引用杂志的知名度对文章的引用也会产生影响

（四）多次发表偏倚产生原因阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告，这就使得这些文章更容易被查到并纳入Meta分析中Meta分析中如果包括重复数据会高估疗效

（五）有偏倚的入选标准产生原因通常文献入选标准由熟悉所研究领域的调查者来制定，那么这个标准就可能受调查者知识的影响对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研究被选择，而阴性结果的研究被排除二、偏倚的检查Meta分析检查上述偏倚的最佳途径

先根据一个基本的入选标准收集全部的研究再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析检查偏倚的程度漏斗图分析（funnelplots）计算失效安全数（fail-safenumber，Nfs）（一）漏斗分析漏斗图

相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图漏斗图分析

1.根据图形的不对称程度判断Meta分析中有无偏倚2.基于治疗效应的精确度随样本量增大而增加的事实针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析

（TangTL,1999）如果Meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在(见右图)样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内AFunnelPlot（二）失安全系数定义

Meta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才

能使结论逆转用途

估计发表偏移的程度P为0.05和0.01时计算公式如下

研究个数各个独立研究的Ｚ值意义

失安全数增加,说明Meta分析的结果越稳定,

结论被推翻的可能性降低。AnAuthorofaGoodSystematicReview…FormulatesaQuestionConductsaLiteratureSearchRefinesthesearchbyapplyingpredeterminedinclusionandexclusioncriteriaExtractstheappropriatedataandassesstheirqualityandvaliditySynthesizes,interprets,andreportsdata“Asystematicreviewshouldbebasedonprinciplesofhypothesistesting,andthehypothesesmustbeconceivedapriori.”Meta-analysis:ReportingtheResultsAmeta-analysisshouldinclude:Atitle,abstract,anintroductionMethods,results,anddiscussionsectionsTheIntroductionTheintroductionshouldindicatetheclinicalquestionofinterest,thehypothesisbeingtested,thetypesoftreatmentorexposurebeingstudied,thestudydesignstobeincluded,andadescriptionofthestudypopulation.TheMethodsSection“Themethodssectionshoulddescribetheliteraturesearch,specificallythedatabasesused,andifthesearchwasrestrictedinanyway.Theselectionprocessforarticles,qualityassessment,methodsofdataabstraction,andsynthesis.”

TheResultsSectionTheresultssectionshouldIncludeaflowchartofstudiesincludedAfiguredisplayingtheresultsfromeachindividualstudy(forestplot),resultsofheterogeneitytesting,overallsummarystatistic,andresultsofasensitivityanalysisandmeta-regression,ifperformed.“Hangon.Systematicreviewscollect,appraiseandcombineevidence.”

“Sowhydoweneedtoappraisethem?”Notallsystematicreviewsarehighquality!

Appraisingasystematicreview?ToolsforcriticalappraisalCASP:CriticalAppraisalSkillsProgrammeChecklistsCriticallyAppraisedTopics:genericsystematicreviews(ACPJournalclub)SIGN:ScottishIntercollegiateGuidelinesNetworkGATEFrame2stepstoCEBMsystematicreviewappraisalsheet:Step1:Aretheresultsofthereviewvalid?Step2:Whatweretheresults?6questionsintotalWearegoingtoworkthrougheachsectionasagroupQuestion–whatisthePICO(etc.)Finding–comprehensive?Appraise–didtheyselectgoodones?Synthesise–numerically/appropriate?Step1–Aretheresultsofthereviewvalid?1.Whatquestion(PICO)didthesystematicreviewaddress?Isquestionclearlystatedearlyon?Treatment/exposuredescribed?Comparator/controldescribed?Outcome(s)described?Title,abstract,introduction2.Isitunlikelythatimportant,relevantstudiesweremissed?LookforWhichbibliographicdatabaseswereused?Morethan1?Searchtermsused(textandMeSH)?Searchforunpublishedaswellaspublishedstudies?Searchfornon-Englishstudies?MethodsIsfindingallpublishedstudiesenough?Negativestudieslesslikelytobepublishedthan‘Positive’onesHowdoesthishappen?PositivestudiesSUBMITTED2.5xmoreoftenthannegative(Dickersin,JAMA,1992)3.Werethecriteriausedtoselectarticlesforinclusionappropriate?LookforInclusion/exclusioncriteriaapriori?AreeligibilitycriteriarelatedtoPICO?Typesofstudies?MethodsIsitworthcontinuing?4.Weretheincludedstudiessufficientlyvalidforthetypeofquestion?LookforCriteriaforqualityassessmentdefined?Appropriateforthequestion?Weretheassessmentresultsprovided?Methods,ResultsCriteriaforqualityassessmentdefined?Appropriateforthequestion?Wereassessmentresultsprovided?5.Weretheresultssimilarfromstudytostudy?ConsiderwhetherTheresultsofalltheincludedstudiesareclearlydisplayedTheresultsarecombined(meta-analysis)ArestudiessufficientlysimilarThereasonsforanyvariationsinresultsarediscussedOveralleffectFORESTPLOTSConfidenceintervaltrialsLineofnoeffectMeasureofeffectSmallestLargestP<0.05P<0.05Istreatmentbetterthancontrol?Whichisthesmalleststudy?Whichisthelargeststudy?Howmanyarestatisticallysignificant?Howmuchbetter?Effectsize=1–0.66=0.340.34x100=34%Thereisa34%reducedriskofmortalityinthetreatmentcomparedtothecontrolgroupHeterogeneity“Thequalityorstateofbeingdiverseincharacterorcontent”Heterogeneity(diversity)ClinicalheterogeneityVariabilityintheparticipants,interventionsand/oroutcomesstudiedMethodologicalheterogeneityVariabilityinstudydeignandriskofbiasStatisticalheterogeneityTheobservedinterventioneffectsbeingmoredifferentfromeachotherthanwewouldexpectduetorandomerror(chance)aloneAretheresultssimilaracrossstudies?3tests:‘Eyeball’test–dotheylooktheysame?FormaltestsProportionofvariationnotduetochance(I2)Variationbetweentests,nowpreferredestimate0%to40%:mightnotbeimportant;30%