非甾体抗炎药物的临床应用200811.7.26

非甾体抗炎药物的临床应用上海中医药大学附属龙华医院顾希钧1美国有1700万人在使用NSAIDs作为日常用药，每年开出7300万张这类药物的处方。在英国每年开出2300万张处方，其中有1200万张是用于60岁以上的患者；在英国、澳大利亚，有20%的住院病人在使用NSAIDs，还有3000万人每天都在使用NSAIDS，其中60岁以上者大概占40%。综合来看，全球有5亿人在使用NSAIDs。

在我国药品生产中仅次于抗感染药物非甾体抗炎药物使用非常普遍

2非甾体抗炎药物概述1.NSAID的开展2.NSAID的分类3.NSAID的临床应用4.NSAID的作用机理5.NSAID的平安性3一NSAID开展史41838年1860年1899年1958年1996年柳树皮中提取Salicyliacid合成水杨酸合成乙酰水杨酸NSAID已有100余种；合成第一个非水杨酸类NSAID，保泰松选择性COX-2抑制剂一NSAID开展史5二NSAID的分类6NSAID的化学分类依托考昔7NSAID的选择性分类特异性COX-1抑制剂：eg.Aspirin非选择性NSAID：eg.芬必得，扶他林选择性COX-2抑制剂：eg.美洛昔康特异性COX-2抑制剂:eg.Celecoxib〔西乐葆〕,Rofecoxib〔万络〕Etoricoxib〔安康信〕8NSAID选择性分类依据酶学或生化指标试管内纯化或重组酶测试其生化活性：IC50生物和药理指标健康人群和病人的体外全血分析临床指标疗效与毒性9NSAID的分类特异性COX-1抑制剂：定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类非选择性NSAID：定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和COX-2抑制程度的差异传统NSAID，如双氯芬酸，布洛芬等10NSAID的分类选择性COX-2抑制剂：定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能抑制COX-1此类药物通常有2-100倍的COX-2选择性此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康；假设仅有实验室指标，那么依然被列为非选择性NSAID，如尼美舒利等。11NSAID的分类特异性COX-2抑制剂：定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制COX-1的临床表现通常此类药物试管内对重组酶COX-2的抑制超过对COX-1的抑制100倍以上Celecoxib(pflzer)Rofecoxib(MSD)Etoricoxib〔MSD〕12三NSAID的临床应用13急性和慢性炎性关节炎急性痛风性关节炎(GA)强直性脊柱炎运动损伤癌性疼痛，阶梯治疗方案中第一阶梯拔牙，骨科手术后，镇痛痛经解热预防血栓抑制肠道肿瘤*NSAIDs的适应证14四NSAID作用机理1982年诺贝尔医学奖获得者英国药理学家JohnR.Vane15

COX家族16COX环氧化酶花生四烯酸COX概念(1971)--SirJohnVane前列腺素G2POX过氧化物酶NSAID非甾体类抗炎镇痛药PGH2PGE2前列腺素E2TXA2血栓形成血管收缩剂PGI前列环素I花生四烯酸

血栓素A2

前列环素 前列腺素E2(血小板) (胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原抑制抑制激活COX概念(1995)COX-1COX-2COX-2:从实验室到临床实践199019921994199619982000发现COX-2异构体完善COX-2理论美洛昔康全球上市塞来昔布罗非昔布全球上市1971SirJohnVane发现COX理论Etoricoxib〔依托考昔〕19NSAIDs的药理作用一、根底作用1.解热:NSAIDs抑制PG合成酶,使丘脑体温调节中枢PG合成减少,从而使发热病人体温下降至正常₀2.镇痛:NSAIDs抑制PG合成,从而产生镇痛作用₀3.抗炎:PG是参与炎症反响的活性物,与缓激肽、组胺等致炎物质有协同作用₀NSAIDs抑制炎症反响时PG的合成,从而缓解炎症₀20NSAIDs的药理作用二、新近研究发现的作用1.NSAIDs有抗肿瘤作用经动物实验和流行病学调查发现，COX-2表达于人肠癌，85%的人直结肠癌组织COX-2表达增加2～50倍，而COX-1的水平无变化。经NSAIDs治疗后可见瘤块消失。推测其机理与药物抑制COX-2并使细胞出现程序死亡有关。21NSAIDs的药理作用二、新近研究发现的作用1.NSAIDs有抗肿瘤作用有报道，服阿司匹林超过10年者，发生结肠癌的相对危险性可减少40～50%，胃癌发生率也可减少。通过对动物和人的观察发现，随着NSAIDs的应用，肿瘤的多重性减少50～80%。在鼠肠癌，COX-2表达增加，且细胞程序死亡受抑制。经舒林酸处理后以上变化逆转。22NSAIDs的药理作用二、新近研究发现的作用2.NSAIDs对老年痴呆的作用经观察证实，长期服NSAIDs可减缓老年痴病的开展和推迟发病年龄。有些NSAIDs作用于脑而不作用于外周神经。美洛昔康对神经胶质细胞的作用大于单核细胞。通过研究神经胶质细胞有可能了解NSAIDs对老年痴病Alzheimer病伴发炎性过程的影响。23NSAIDs的药理作用二、新近研究发现的作用3.NSAIDs对脑损伤后炎症影响观察发现脑损伤后，炎性介质血小板凝活因子迅速产生，并诱导COX-2增加。该因子受一种血小板激活因子拮抗剂50730和地塞米松抑制，这些拮抗剂可防止脑损伤模型诱导COX-2。提示针对抑制COX-2和COX-2抑制剂治疗，可能对癫痫和缺血所致脑的炎性反响产生影响。24NSAIDs的药理作用二、新近研究发现的作用

4.预防血栓病变血小板含COX-1，小剂量阿司匹林对COX-1有抑制作用，可抑制血小板聚集，及防止血栓形成。资料提示，长期服小剂量阿司匹林对有高度动脉血栓形成倾向的患者，可减少非致命性卒中和心肌梗死发生率及血管疾病所引起的死亡。25五NSAID的平安性26NSAIDs临床合理应用1.解热:本类药物多属于对症治疗,不能解除疾病的病因和诱因,降温可能掩盖病情影响疾病的诊断,因此仅适用于高热或持续发热时间较长的患者诊断不明患者应防止使用₀2.镇痛:本类药物镇痛作用中等,对慢性钝痛疗效较好,而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛几乎无效₀27NSAIDs临床合理应用3.抗炎：PG是参与炎症反响的活性物,与缓激肽、组胺等致炎物质有协同作用。NSAIDs抑制炎症反响时PG的合成,从而缓解炎症。但对病原菌所致的炎症无效₀4.复方制剂：注意重复用药5.特殊人群：特殊人群使用的问题28胃肠道〔最常见〕肾毒性血液系统过敏中枢神经系统心血管系统〔最新关注〕其他NSAIDs的不良反响29NSAIDs的不良反响目前全世界每天约有3000万人在接受非甾体类抗炎药的治疗。这类药是胃溃疡的常见病因，与之相关的不良反响包括胃部不适、溃疡、胃出血、穿孔等。在美国，非甾体类抗炎药每年引起103,000例病人需要住院以及16,500人死亡。30传统NSAIDs的胃肠损伤仍是主要问题SinghandRosenRamey.JRheumatol

Suppl

1998;51:8-16Geis,etal.JRheumatol

1996;18:11SimonLS,LanzaFL,LipskyPE,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602

一早---更早期发生：服用萘普生仅1周，即有19％的患者出镜下胃溃疡3双氯芬酸2周，68-75%小肠损伤二高---发生率高胃肠道不耐受:平均10-20%，最高可达50%

镜下溃疡:发生率21%三危害---不了解、病症隐匿、后果严重31随着检查手段的进步，认识的深入，消化道平安性不仅仅是上消化道，小肠损伤也不容无视。32NSAID肠病并发症NSAID肠病：70%70%有小肠出血70%有蛋白流失

肠病偶见

穿孔-出血性溃疡狭窄贫血低蛋白血症手术临床结果33

NSAID中的下消化道研究：

塞来昔布胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜技术一次性微型摄像机口服小肠内每秒钟拍摄两幅图像图像自动传送到佩戴在腰间的硬盘上Goldstein,ClinGastroenterolHepatol.2005Feb34塞来昔布

小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生＋PPI〔健康人群，2周〕0123塞来昔布200mgBID2W,N=120奈普生500mgBID＋奥美拉唑20mgQD

2W,N=118抚慰剂N=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者

Celebrexvs.placeboP=0.042,byCMH小肠粘膜溃疡样变9倍35小肠损伤也不容无视即使联合PPI，也不能解决非选择性NSAIDs对下消化道的损伤选择性COX-2抑制剂已证实具备全消化道平安性。36各国药监机构

对NSAIDs心血管平安性的认识37FDA要求所有NSAIDs都加此禁忌症

产品通用名禁忌症西乐葆塞来昔布对塞来昔布过敏者。已知对磺胺过敏者。阿司匹林哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。（FDA要求所有NSAIDs都加此禁忌症）

扶他林双氯芬酸胃或肠道溃疡及已知对本品活性物质过敏者.戴芬双氯芬酸胃和十二指肠溃疡患者，有胃肠道炎性疾病（溃疡性结肠炎、克罗恩病）、黑便或不明原因的血液病病史者。莫比可美洛昔康活动性消化性溃疡患者和有消化性溃疡再发史的患者胃肠道出血、脑出血或其它出血症的患者严重的未控制的心衰宏强美洛昔康活动性消化性溃疡舒普乐尼美舒利活动性消化道出血、消化道溃疡活动期的患者禁用38NSAIDs类药物的心血管平安性整体NSAID药物使用利益大于风险。〔EMEA2006〕-欧盟药品管理局NSAIDs类药物具有相似的疗效。〔EMEA2006〕-欧盟药品管理局具有胃肠道高危因素的患者应选择NSAIDs加胃粘膜保护剂或选择性COX-2抑制剂〔?骨关节炎指南?ACR2000，2002，EULAR2005〕应用最低有效剂量最短疗程，具有心血管高危因素的患者在使用NSAIDs时应权衡利益风险〔EMEA2006〕-欧盟药品管理局美国FDA-要求所有处方NSAID增加了心血管和胃肠道风险的警示语国家SFDA-要求NSAID类生产厂家进一步开展药品平安性研究、强化药品不良反响监测、完善药品说明书等39在FDA的要求下，2005年美国所有处方非甾体类抗炎药〔NSAIDs〕的说明书都增加了心血管和胃肠道风险的警示语。包括双氯芬酸、美洛昔康、布洛芬、塞来昔布等共21类。FDA要求NSAIDs类处方药说明书增加警示语402006年美国修改后的NSAID说明书41美国FDA

警告布洛芬降低阿司匹林抗血小板作用2006年9月8日FDA发警告称，布洛芬可能降低阿司匹林的抗血小板作用，减弱其保护心脏和预防中风的作用。其作用机制可能是通过抑制血小板中环氧合酶〔COX〕乙酰化位点的竞争性，从而降低阿司匹林介导的对血栓素B2〔TXB2〕生成的不可逆性抑制作用以及对血小板聚集的抑制作用。42欧盟药品管理局(EMEA)2006整体NSAID药物使用利益大于风险NSAID类药物具有相似的疗效应用最低有效剂量最短疗程具有心血管高危因素的患者在使用NSAID时应权衡利益风险43英国：非选择性NSAID存在CV风险2006年10月24日，英国药品和健康产品管理局〔MHRA〕发布非选择性NSAID的更新信息，称高剂量和长期使用非选择性NSAIDs时，可能与动脉血栓事件〔如心脏病、中风〕风险的小幅升高有关44中国:SFDA2005年4月，SFDA发表声明将继续密切关注非甾体抗炎药的平安性问题，并根据我国的药品不良反响监测和评价情况，采取有效管理措施。责成药品生产企业进一步开展药品平安性研究、强化药品不良反响监测、完善药品说明书等，以保障公众用药平安有效。45西乐葆中国说明书修改核准日期：2007年03月06日塞来昔布胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语心血管风险本品可能使严重心血管血栓事件、心肌堵塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有非甾体抗炎药〔NSAIDs〕可能都具有相似的风险。这种风险可能随药物使用时间的延长而增加。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大〔见[本卷须知]-警告和[临床试验]〕。本品禁用于冠状动脉搭桥术〔CABG〕围手术期的疼痛治疗。胃肠道风险非甾体抗炎药〔NSAIDs〕包括本品，使严重胃肠道不良事件的风险增加，包括胃或肠道的出血、溃疡和穿孔，其风险可能是致命的。这些事件可以发生在用药期间的任何时间，并且可以没有警示病症。老年患者发生严重胃肠道事件的风险更大。(见[本卷须知]-警告)46FDA要求所有NSAIDs增加CABG的围手术期禁忌增加：本品禁用于冠状动脉搭桥手术〔CABG〕围手术期疼痛的治疗〔见[本卷须知]-警告〕。原因：47药品警示很正常，谈不上禁用

无论美国FDA还是欧盟并没有禁止使用这一类药物，而是警示。提醒医生和患者在使用这一类药的时候，要注意有什么问题。使用时不超过说明书内使用剂量和禁忌，应该是平安有效的。而且，在人群当中对于慢性关节、肌肉疼痛等病人，到目前为止，还没有其它药物能够取代非甾体抗炎药。但是在使用的时候，应该根据药品说明书，在剂量允许的范围和时间内使用，确保用药平安。48美罗华

文法拉辛

再普特

4950依托考昔的疗效在会上就高选择性环氧合酶2(COX-2)抑制剂依托考昔(安康信)的临床疗效与平安性进行了报告。

1.牙科术后疼痛对398例患者进行观察的结果显示,依托考昔120

mg

qd服药24分钟后即可发挥早期的疼痛缓解(PR)作用,止痛效果可持续24小时。与对乙酰氨基酚(600

mg)/可待因(10

mg)及羟考酮(10

mg)/对乙酰氨基酚(650

mg)相比,服用依托考昔120

mg

qd患者获得的PR更佳。

51依托考昔的疗效2.急性痛风性关节炎(GA)

既往两项大规模的临床研究结果显示,依托考昔120

mg

qd可快速、有效缓解疼痛,与治疗GA的金标准吲哚美辛50

mg

tid相比同样有效,且依托考昔的耐受性更好,药物相关不良事件(AE)发生率较吲哚美辛更低。

3.强直性脊柱炎(AS)

研究说明,依托考昔90

mg

qd和120

mg

qd与萘普生500

mg

bid疗效相似,但依托考昔在改善夜间痛、炎症、功能和灵活性等方面效果更显著。

52依托考昔的疗效4.类风湿关节炎(RA)

大规模、对照临床试验结果显示,依托考昔90

mg

qd相比萘普生500

bid疗效更优,且患者耐受性好。

5.骨关节炎(OA)

临床试验说明,依托考昔(安康信)30

mg

qd至少与塞来昔布200

mg

qd同样有效,而且与布洛芬800

mg

tid疗效相当。依托考昔(安康信)60

mg

qd与大剂量双氯芬酸(50

mg

tid)和萘普生(500

mg

tid)疗效相似。

53

依托考昔片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称]通用名：依托考昔片商品名：安康信®〔ARCOXIA®〕[禁忌]以下患者禁用本品：对其任何一种成份过敏充血性心衰〔纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级II-IV〕确诊的缺血性心脏病和/或脑血管病〔包括近期进行过冠状动脉搭桥术或血管成形术的患者〕核准日期：2007年5月21日修订日期：2007年8月20日54依托考昔的上消化道平安性医生应当注意到某些患者可能会发生与治疗无关的上消化道〔GI〕溃疡/溃疡并发症。在临床研究中，服用本品120毫克每日1次的患者发生内窥镜所能检测到的上消化道溃疡的危险性要比应用非选择性非甾体抗炎药的患者低，但比抚慰剂组高。用本品治疗的患者中有上消化道溃疡/溃疡并发症发生。既往有胃肠道穿孔、溃疡和出血〔PUB〕史的患者以及年龄大于65岁的患者发生PUB的危险性较高，这与服用本品治疗无关。5556依托考昔的心血管平安性依托考昔(安康信)的心血管平安性研究MEDAL试验证明,依托考昔60

mg和90

mg与双氯芬酸150

mg相比,血栓性心血管事件发生率无显著差异,而依托考昔组临床确诊的上消化道不良事件(穿孔、溃疡、出血)累计发生率显著低于双氯芬酸组(P〈0.001)。MEDAL试验是目前规模最大、为期最长、旨在比较高选择性COX-2抑制剂与传统NSAID在治疗OA和RA过程中血栓性心血管事件发生情况的研究。该研究共纳入了34701例OA或RA患者。57依托考昔上市后用药经验说明书本品上市后有以下不良反响的报道：免疫系统异常：过敏反响，包括过敏性或过敏性样反响精神异常：焦虑，失眠神经系统异常：味觉障碍，嗜睡心脏异常：充血性心衰血管异常：高血压危象呼吸、胸部和纵隔异常：支气管痉挛58依托考昔上市后用药经说明书胃肠道异常：腹痛，口腔溃疡，消化道溃疡包括穿孔和出血〔主要发生在老年患者〕，呕吐，腹泻。肝胆异常：肝炎皮肤和皮下组织异常：血管性水肿，瘙痒，皮疹，风疹肾脏和泌尿系统异常：肾功能不全，包括肾衰，一般在停药后可恢复〔见本卷须知〕。5960依托考昔用法用量

本品用于口服，可与食物同服或单独服用。急性痛风性关节炎-推荐剂量为120毫克，每日1次。本品120毫克只适用于病症急性发作期，最长使用8天。因为选择性环氧化酶-