细胞分化是发育建立的基础

细胞分化是发育建立的基础第一页，共六十三页，2022年，8月28日14.1多细胞生物细胞分化建立的条件多细胞生物细胞分化的3个重要条件：1.携带有丰富的遗传信息以及他们具有复杂的表达调控机制是细胞分化建立的前提。2.细胞间的复杂信号系统的存在及由此引导的细胞间的相互作用是多细胞生物细胞分化得以实施的重要条件。3.细胞间质是细胞分化的依托并为之提供了必要的微环境。第二页，共六十三页，2022年，8月28日14.1.1细胞分化的遗传信息以及它们的表达1.基因组是细胞分化遗传信息最重要的载体细胞的分化是通过严格、精密调控遗传信息的表达来实现的，而基因组是这一信息的最重要的载体。三大类基因：1.管家基因2.调节基因3.组织专一性基因第三页，共六十三页，2022年，8月28日1.染色体的火化或者基因DNA序列重组影响细胞的分化。小鼠毛色的基因位于X染色体上。第四页，共六十三页，2022年，8月28日基因转录水平上的调节mRNA的加工翻译水平的调节转译后肽链的加工与修饰第五页，共六十三页，2022年，8月28日第六页，共六十三页，2022年，8月28日2.细胞质中含有影响分化的遗传因子第七页，共六十三页，2022年，8月28日14.1.2信号系统与细胞分化多细胞生物有一套复杂的信号系统，大致可以分为6类：1.个体间信息传递的外激素（性诱激素）2.神经递质操作的神经信号工作系统。3.旁泌素4.内分泌激素5.神经肽信号类6细胞间直接接触的信号系统。第八页，共六十三页，2022年，8月28日生物信号系统的作用机制1.信号分子由分泌细胞产生，它可以扩散或远程运输的方式到达靶细胞，也可以固着在分泌细胞的表面，通过细胞间的接触作用于靶细胞。2.信号分子效应于靶细胞可以通过靶细胞表面受体识别，再转化成细胞内的第二信号系统实现对靶细胞的分化诱导，也可以穿膜直接进入靶细胞的细胞质或细胞核内施展其功效。第九页，共六十三页，2022年，8月28日第十页，共六十三页，2022年，8月28日第十一页，共六十三页，2022年，8月28日近年的研究表明，细胞分化是信号分子通过组合调控的方式来实现的，细胞往往是通过多因子调控完成，而调控因子的不同配伍与工作顺序的改变会产生完全不同的细胞分化效果。1.组合调控使有限因子控制的细胞分化的种类数大大增加了。2.细胞可能因为简单的调控因子的更改而发生分化方向的改变，从而大大提高了细胞分化的灵活性。第十二页，共六十三页，2022年，8月28日14.2.1旁泌素（GDF）有称为生长分化因子，通常是蛋白质成分，主要由诱导细胞产生，通过扩散的方式到达相邻的靶细胞。分为四个家族：1.纤维母细胞生长因子家族2.Hedgehog家族3.Wnt家族4.TGF-β超家族5.Juxtacrine信号第十三页，共六十三页，2022年，8月28日1.纤维母细胞生长因子家族（FGF）包括9个结构密切相关的成员，对应于9个基因，而每一个基因在不同的组织中因其表达过程中采用的起始密码或者mRNA成熟发育中剪切方式不同，会产生不同的产物。靶细胞受体是络氨酸激酶功能：FGF2与循环系统的发生有密切关系；体节形成和椎骨发育。第十四页，共六十三页，2022年，8月28日2.Hedgehog家族以果蝇研究为主，其蛋白产物在果蝇的正常发育中起着重要的作用。在脊椎动物中发现三个同源基因，分别为：sonichedgehog(Shh)，负责诱导神经底板细胞、运动神经的分化体节中骨骼肌节的发生，胚胎左右体轴的形成，肢体前后轴的分化，肠道极性结构的出现。deserthedgehog(dhh)，精子的发生indianhedgehog(ihh)，特异表达在肠和软骨中。第十五页，共六十三页，2022年，8月28日Wnt家族脊椎动物中，Wnt家族起码包括15个成员，富含半胱氨酸的糖蛋白。功能：参与肌节和中脑的发育，体轴的决定。β-连环蛋白调节的典型Wnt信号参与前后轴的形成

•

β-连环蛋白敲除的胚胎，可发生细胞的错误定位，从而不能形成中胚层。

•

抑制Wnt信号是脊椎动物体廓形成后期阶段的关键因素。

•

Wnt拮抗分子能诱导头的形成。第十六页，共六十三页，2022年，8月28日TGF-β超家族由一类结构、功能相关的多肽生长因子亚家族组成，其中包括TGF-β、活化素、骨形态发生蛋白(BMP)、生长分化因子(GDF)等。TGF-β除了影响细胞的增殖、分化，还在胚胎发育、胞外基质形成、骨的形成和重建等方面起着重要作用。TGF-β家族成员广泛存在于从果蝇到人多种生物的各种组织中，对正常细胞、癌变细胞都有着显著作用。第十七页，共六十三页，2022年，8月28日第十八页，共六十三页，2022年，8月28日TGF-β超基因家族成员共同的特征:(1)N-端有1段信号肽序列,可借以跨过内质网;(2)紧挨着生物活性区有由4个氨基酸(RSRR)组成的蛋白酶加工位点;(3)C-末端包含9个保守的半胱氨酸的生物活性区,靠分子间的二硫键形成二聚体。但是不同的鱼,肌肉生长抑制素的基因结构略有区别。第十九页，共六十三页，2022年，8月28日5.Juxtacrine信号是细胞间以直接接触的方式传递信号的工作系统。第二十页，共六十三页，2022年，8月28日第二十一页，共六十三页，2022年，8月28日第二十二页，共六十三页，2022年，8月28日14.2.2近端诱导细胞分化的主要特征近端诱导是动物发育中广泛存在的一种细胞分化模式。在近端诱导中，诱导细胞产生和分泌旁泌素，并通过分子扩散的方式将信息传达给临近的细胞并引发其分化。第二十三页，共六十三页，2022年，8月28日第二十四页，共六十三页，2022年，8月28日皮肤是由真皮和表皮组成的，来自于不同的胚层。它们在形成过程中相互诱导分化。蛙的视泡与外胚层上皮相互诱导。1.近端诱导过程中普遍存在互为诱导和被诱导者的现象。第二十五页，共六十三页，2022年，8月28日2.近端诱导的区域特异化和它的遗传根据。在相互诱导的过程中，其中一方占据主导的地位。在皮肤的真皮与表皮的相互诱导过程中，一旦真皮的组织建立后，就会在诱导过程中占据主要地位。第二十六页，共六十三页，2022年，8月28日第二十七页，共六十三页，2022年，8月28日第二十八页，共六十三页，2022年，8月28日3.近端诱导可以是群体细胞参与的行为也可以精确到单个细胞的水平近端诱导的精确度，可以是群体细胞水平也可以是单细胞水平。免疫系统中，B淋巴细胞受到异体抗原的作用而获得接受T帮助细胞旁泌素诱导的能力，诱发一系列反应。果蝇的发育也是近端诱导到单细胞的例子。第二十九页，共六十三页，2022年，8月28日第三十页，共六十三页，2022年，8月28日第三十一页，共六十三页，2022年，8月28日线虫发育的产卵器前体细胞（VPC）第三十二页，共六十三页，2022年，8月28日锚细胞分泌一种类上皮生长因子—LIN-3蛋白，它被VPC上的LET-23受体识别，并经过Ras-MAP激酶的途径将信号传入细胞核，进而调控细胞的分化。VPC诱导分化的机制假设：1.VPC3种细胞的分化来自LIN-3蛋白的浓度梯度，2.LIN-3蛋白仅作用于直接下方的细胞，使之分化为中央VPC-接着再诱导两侧细胞的分化，3.6个VPC接受的分化信号并不相同，而应答能力也不相同。第三十三页，共六十三页，2022年，8月28日第三十四页，共六十三页，2022年，8月28日4.细胞间质对近端诱导的实现发挥重要的作用第三十五页，共六十三页，2022年，8月28日第三十六页，共六十三页，2022年，8月28日第三十七页，共六十三页，2022年，8月28日第三十八页，共六十三页，2022年，8月28日14.3细胞分化的远程控制14.3.1激素第三十九页，共六十三页，2022年，8月28日第四十页，共六十三页，2022年，8月28日第四十一页，共六十三页，2022年，8月28日14.32远程控制细胞分化的主要特征1.激素在远程控制细胞分化中的多效能性。第四十二页，共六十三页，2022年，8月28日甲状腺素对蝌蚪的变态有重要的影响。昆虫的变态来自于蜕皮素。研究表明由激素诱导的远程控制细胞分化具有同一激素可作用于不同的靶细胞，并诱发不同的靶细胞，而产生不同的分化和发育。生物是如何实现不同发育内容的区分和相互间的协调？实验表明不同的组织对同种激素的效应作用存在浓度依赖现象，从而具有正确的时空效应。第四十三页，共六十三页，2022年，8月28日2.对激素的特异应答决定于靶细胞在发育中如何确定激素对靶细胞的选择？研究表明对激素的特异应答来自于靶细胞本身。通过对蝌蚪的移植试验表明，蝌蚪躯干与尾部的间质组织对甲状腺素的应答能力是不一样的，并进而通过近端诱导的方式影响于周边组织。第四十四页，共六十三页，2022年，8月28日第四十五页，共六十三页，2022年，8月28日3.激素对细胞的分化诱导过程存在有靶组织细胞受体表达的反馈调节机制在蛙的变态过程中，靶细胞对甲状腺素发生应答的最初成分是甲状腺受体（TR）。TR属于基因转录调节因子中的甾醇激素受体超家族成员，包括TRa，TRβ两种类型。封闭其表达，也就封闭了甲状腺素的生物学功能。甲状腺素受体浓度的提高引发靶细胞TR含量的增加以及其他相关因子的表达和活化，并进一步促使TR表达的加强，提高靶细胞对T3的应答灵敏度。第四十六页，共六十三页，2022年，8月28日4.远程控制分化过程需与近端诱导协同工作远程调控可以启动特定部位细胞和组织成分的分化，但是这一分化的完成必须要近端诱导的协同工作。如两栖类动物的尾巴的退化过程。哺乳动物乳腺的发育受到两种类型的调控。第四十七页，共六十三页，2022年，8月28日5.远程控制分化在发育程序中具有运作上的独立性第一，在试验或者自然的条件下，由于激素表达的变更或者异常，生物个体可能出现发育程序的移位现象，而仍维持发育的进行和生物体的正常生存。第二，尽管远程控制分化在动物的发育过程中普遍存在，并遵循着基本共同的分化诱导机制，但是有他们指导的发育表现形式又很可能不同。第四十八页，共六十三页，2022年，8月28日14.4发育过程中细胞分化的类型发育过程中的细胞分化有4种基本类型：1.空间区域性分化2.细胞性分化3.时相性分化4.细胞水平的性别分化第四十九页，共六十三页，2022年，8月28日1.细胞的空间区域分化同一个区域内的不同细胞在后继的发育中可能有完全不同的命运，而不同区域内的细胞也会在后继的发育中有相同的命运。经过这一分化过程后，这些细胞都会被限定在不同的模块中，而形成一个相对独立的发育环境。空间区域性的分化决定与它在胚胎中的位置有密切的关系，有强烈的空间效应。第五十页，共六十三页，2022年，8月28日第五十一页，共六十三页，2022年，8月28日2.细胞性分化主要指细胞在发育过程中产生功能、结构上的专一化。有两个中要特点：1、这一分化往往出现在发育的后期并有明显的终末期。2.细胞性分化产生的细胞种类数很大。第五十二页，共六十三页，2022年，8月28日3.细胞的时相性分化细胞的分化可以随着时间或阶段的改变而改变。同种类的细胞在不同的阶段表达不同的基因，出现细胞结构和功能的相互转化。第五十三页，共六十三页，2022年，8月28日4.细胞水平的性别分化生殖细胞的分化。在进化上来看，单细胞生物中同样存在细胞的性别现象，这种分化应该早于多细胞生物的建立。在多细胞生物种，每一个个体只能产生一种性别的生殖细胞。对于雌雄同体的生物，这一分化具有显著的区域决定或者发育顺序更替的性质。第五十四页，共六十三页，2022年，8月28日14.5细胞系与干细胞细胞系：发育过程中存在的分化细胞间的谱系关系，以分化递进和分支的方式联系在一起，形成一个有方向、层次的路径结构。第五十五页，共六十三页，2022年，8月28日第五十六页，共六十三页，2022年，8月28日干细胞在发育的过程中，存在一些特殊类型的细胞，他们具有自我复制，并有时总领一个大的后继分化类群的细胞。如生殖干细胞造血干