糖肾进展速度影响因素

糖肾进展速度影响因素第一页，共六十七页，2022年，8月28日李全民，医学博士，主任医师。第二炮兵总医院内分泌科主任，苏州大学医学院、山西医科大学兼职教授，研究生导师。北京糖尿病学会常务委员北京医师协会内分泌专家委员会常委理事军队内分泌专业委员会委员中华糖尿病学会神经病变学组委员第二炮兵内分泌专业委员会主任委员《国际内分泌代谢》、《中国骨质疏松》、《中国组织工程与临床康复》杂志编委，《中华糖尿病杂志》审稿专家。获军队医疗成果二等奖一项，军队医疗成果三等奖六项，主编或参编著书6本，在国内外学术刊物上发表论文80余篇。第二页，共六十七页，2022年，8月28日糖尿病肾病进展的影响因素

及防治策略第二炮兵总医院内分泌科李全民第三页，共六十七页，2022年，8月28日NEJM2014最新研究：

评估1990-2010美国糖尿病相关并发症的变化研究数据：来自美国健康随访调查（NHIS）数据库、美国医院出院调查数据库、美国肾脏数据系统及美国国家生命统计系统。研究目的：比较1990-2010年间的下肢截肢、终末期肾病（ESRD）、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的变化NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.doi:

10.1056/NEJMoa1310799.第四页，共六十七页，2022年，8月28日结果显示：ASCVD并发症风险大幅降低，

ESRD风险降低甚微NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.doi:

10.1056/NEJMoa1310799.事件率/10,000例糖尿病患者急性MI卒中下肢截肢ESRD高血糖危象死亡急性MI：↓67.8%卒中：↓52.7%下肢截肢：↓51.4%ESRD：↓28.3%高血糖危象死亡：↓64.4%ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病ESRD：终末期肾病第五页，共六十七页，2022年，8月28日关于糖尿病肾脏疾病传统概念：糖尿病肾病Diabeticnephropathy，DN

2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病肾脏疾病Diabetickidneydisease，DKD

糖尿病肾小球病Diabeticglomerulopathy，DG

NationalKidneyFoundation.KDOQIClinicalPracticeGuigelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidDis,2007,49(2suppl2):S1-S182第六页，共六十七页，2022年，8月28日慢性肾脏病(CKD)的诊断标准以下任何一种表现持续时间超过3个月:肾脏受损的标志(一个或更多)白蛋白尿[AER≥30mg/24h;ACR≥30mg/g(≥3mg/mmol)]尿沉渣异常由于肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常组织学检测异常影像学检查有结构异常有肾脏移植病史GFR降低GFR＜60ml/min/1.73m2

(GFR分期的3a期到5期)第七页，共六十七页，2022年，8月28日那些人容易患糖尿病肾病---易感人群如何确定糖尿病患者已有早期肾脏损害（早期发现）---微量白蛋白糖尿病进展的影响因素有那些？第八页，共六十七页，2022年，8月28日DN遗传学研究发展历程第九页，共六十七页，2022年，8月28日T1DN的遗传学风险因素2011年进行的对1994-2010发表的DN关联的所有变异位点的荟萃分析。Diabetologia(2011)54:544–553第十页，共六十七页，2022年，8月28日T2DN的遗传学风险因素-1目前有很多位点都发现T2DN风险相关图为2011年进行的对1994-2010发表的DN关联的所有变异位点的荟萃分析。Diabetologia(2011)54:544–553第十一页，共六十七页，2022年，8月28日1型糖尿病早期肾功能下降指标微量白蛋白尿或退出2014ADA流行病学杰出成就KellyWest奖讲座第十二页，共六十七页，2022年，8月28日那些人容易患糖尿病肾病---易感人群如何确定糖尿病患者已有早期肾脏损害（早期发现）---微量白蛋白糖尿病进展的影响因素有那些？

哪些患者进展更快，预后更差？RAS阻滞剂临床应用问题？第十三页，共六十七页，2022年，8月28日STENO糖尿病中心对T2D合并糖尿病肾病患者的随访研究研究设计：前瞻性观察性研究入组人群：糖尿病肾病(持续大量白蛋白尿)的T2D患者主要终点事件：ESRD

(指需要进行透析或肾脏移植)血清肌酐水平较基线2倍升高(至少177μmol/L以上)结果：277例患者完成6.5年的随访63例(28%)患者血清肌酐水平较基线增加2倍15例(7%)患者罹患ESRDRossing

Ketal.KidneyInternational.2004;66:1596-1605*持续大量尿白蛋白指：3次连续24hr尿检中至少2次尿白蛋白≥300mg/24hr第十四页，共六十七页，2022年，8月28日基线白蛋白尿、GFR、HbA1c、收缩压和血红蛋白与肌酐2倍升高或ESRD发生相关统计分析中缺乏显著性的参数：年龄，性别，糖尿病病程，舒张压，BMI和血清胆固醇Rossing

Ketal.KidneyInternational.2004;66:1596-1605基线HR(95%CI)P尿白蛋白↑log107.35(3.35-15.70)<0.001GFR↑10ml/min0.86(0.74-0.96)<0.01收缩压↑10mmHg1.23(1.07-1.38)0.001HbA1c↑1%1.48(1.21-1.80)<0.001血红蛋白↑1mmol/L0.75(0.57-0.98)0.030第十五页，共六十七页，2022年，8月28日尿白蛋白HbA1c收缩压GFR血红蛋白Rossing

Ketal.KidneyInternational.2004;66:1596-1605伴大量白蛋白尿的患者，基线尿白蛋白排泄率、GFR升高显著增加肾脏终点发生风险说明：以上指标均以三分位数分组第十六页，共六十七页，2022年，8月28日血糖控制对肾功能的影响第十七页，共六十七页，2022年，8月28日血糖控制对肾功能的影响HbA1c从10%到8%的改善能明显延缓eGFR的下降以及将ESRD的发生至少推迟10年以上第十八页，共六十七页，2022年，8月28日持续的血糖改善能延缓早期进行性肾功能衰退，这种效果独立于保护肾功能药物的使用对于明显蛋白尿的T1DM患者来说，血糖的改善能使ESRD的发生延缓6-10年血糖的改善程度：很差→相对良好血糖改善必需维持至少3-6年这种效果至少需要5年以上时间才能看到提示高危患者需将血糖维持在8-9%以下第十九页，共六十七页，2022年，8月28日Riskfactorsforprogressionofrenaldiseaseinpatientwithdiabeticnephropathy肾活检确诊或有持续蛋白尿(>300mg/d),2型糖尿病患者122例,计算入组和最后一次随访的GFR,计算各患者的每年GFR下降的平均值，根据每年GFR下降平均值将患者分成三组:1组(缓慢进展组)：GFR下降平均值<1ml/min/1.73m2/年2组(正常进展组)：GFR下降平均值1-5ml/min/1.73m2/年3组(快速进展组)：GFR下降平均值>5ml/min/1.73m2/年EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883第二十页，共六十七页，2022年，8月28日各组患者的社会人口学指标基线情况EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883第二十一页，共六十七页，2022年，8月28日各组患者的检验指标的基线情况EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883第二十二页，共六十七页，2022年，8月28日各组患者随访结束时检验指标情况EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883第二十三页，共六十七页，2022年，8月28日GFR下降的相关因素EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences2012;16:878-883第二十四页，共六十七页，2022年，8月28日蛋白尿多少收缩压增高HbA1c升高血清白蛋白降低血钙水平降低（甲状旁腺激素）可能影响糖尿病肾病进展的相关因素第二十五页，共六十七页，2022年，8月28日ZoppiniG,etal.ClinJAmSocNephrol2012;7:401–408,年龄校正后每年eGFR变化(mL/min/1.73m2正常血压/蛋白尿(n=159)高血压(n=1439)糖尿病病程(≥15年)(n=960)HbA1c≥7%n=1023)BMI≥30(n=502)CVD病史(n=170)微量白蛋白尿(n=288)大量白蛋白尿(n=66)P<0.001-0.0001每个亚组vs.正常血压/蛋白尿组糖尿病患者存在肾功能减退风险第二十六页，共六十七页，2022年，8月28日AtkinsR,etal.ProteinuriaReductionandProgressiontoRenalFailureinPatientsWithType2DiabetesMellitusandOvertNephropathy.AmericanJournalofKidneyDiseases,45,(2),2005:281-287蛋白尿与肾脏疾病预后的关系第二十七页，共六十七页，2022年，8月28日第二十八页，共六十七页，2022年，8月28日AmJKidDis2009;54:205第二十九页，共六十七页，2022年，8月28日EDIC-DCCT后续研究

大量蛋白尿组GFR下降6%/年

蛋白尿<30mg/24hGFR下降1%/年进展至CKD3期危险比15DiabetesCare2010;33:1536-1543第三十页，共六十七页，2022年，8月28日Thedefinition,classification,andprognosisofchronickidneydisease:aKDIGOControversiesConferencereport.KidneyInt2011,80(1):17-28荟萃45个队列研究，研究对象1,555,332人，涉及正常人群，高危因素人群（糖尿病）及慢性肾脏疾病。分析慢性肾脏疾病进展的因素，对肾脏终点事件和死亡率影响因素,制定和预后相关的分期方法。KidneyInt2011;80:17-28第三十一页，共六十七页，2022年，8月28日在各种水平的GFR，蛋白尿程度越重，肾脏事件终点和死亡率增加尿ACR>30mg/g，肾脏事件终点和死亡率显著增加，这一标准是肾脏损伤的标志物，尿ACR10-30mg/g，风险和明显增加。GFR<60ml/min/1.73m2时，肾脏事件终点和死亡风险斜率明显变陡峭。尿蛋白量多少eGFR高低KidneyInt2011;80:17-28第三十二页，共六十七页，2022年，8月28日KidneyInt2011;80:17-28第三十三页，共六十七页，2022年，8月28日√KidneyInt.2013;Suppl3:1-150第三十四页，共六十七页，2022年，8月28日慢性肾病的分期120906030150第I期肾损害

GFR正常或第II期肾损害

GFR轻度第III期GFR中度第IV期GFR严重第V期肾功能

衰竭NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis2002;39(2Suppl1):S1–S266肾小球滤过率（mL/min/1.73m2）第三十五页，共六十七页，2022年，8月28日临床举例例1

M45发现DM

5年血肌酐13524小时尿蛋白10.2g，ALB

24

g/L，Hb92g/L糖尿病眼底V例2

M50发现DM

15年高血压，冠心病血肌酐26024小时尿蛋白0.8g,Alb40g/L,Hb114g/L糖尿病眼底I-

II

36第三十六页，共六十七页，2022年，8月28日哪些患者进展更快，预后更差？影响糖尿病肾病进展的主要因素有那些？RAS阻滞剂临床应用问题？第三十七页，共六十七页，2022年，8月28日Ang-(1-7)旁路无活性肽AT(1-7)

受体血管舒张抗增殖ACE血管紧张素原肾素血管紧张素IAngII

AT1

受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）ACE肾素拮抗剂ACEIARB醛固酮受体拮抗剂2012updateondiatebeskidneydisease.MINERVAMED2012;103:219-34第三十八页，共六十七页，2022年，8月28日ARB组和氨氯地平组降压疗效相同P=NS131ARB组14875ARB组82131氨氯地平组14875氨氯地平组810204060801001201401601800123456月血压变化(mmHg)P=NS缬沙坦组

80-160mg/d

（n=73）氨氯地平组5-10mg/d（n=77）收缩压舒张压SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.第三十九页，共六十七页，2022年，8月28日显著降低微量白蛋白尿时间(月)0-20-40201623450p<0.001+18%-32%ACR较基线变化率(%)ARB组80-160mg/d

（n=73)氨氯地平组5-10mg/d（n=77）从第1个月开始缬沙坦即显著降低蛋白尿水平，而且随着治疗时间的延长，治疗效果逐渐加强SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.第四十页，共六十七页，2022年，8月28日危险因素糖尿病高血压内皮细胞功能不良微量蛋白尿肾病性蛋白尿显著蛋白尿ESRD死亡MARVAL血管紧张素II在肾脏疾病事件链中的作用

及相关的临床研究RENAALPRIME-IDNTPRIME-IRMA2HOPEDETAILCALM第四十一页，共六十七页，2022年，8月28日为预防和延缓DKD进展，HbA1c目标值应

小于7%（1A）。对于低血糖风险高的人群，不推荐HbA1c目标值应

小于7%（1B）推荐应用降低LDL-C的他汀类药物或他汀+依折麦布减少心血管事件的风险（1B）。糖尿病透析人群不推荐起始他汀治疗（1B）

在血压正常、微量蛋白尿阴性的糖尿病人群中不推荐应用ACEI或ARB（1A）。在血压正常，尿微量白蛋白>30mg/g糖尿病患者，建议应用ACEI或ARB（2C）KDOQI指南--2012AmJKidneyDis.2012;60(5):850-886第四十二页，共六十七页，2022年，8月28日在尿蛋白排泄率<30mg/24h的糖尿病肾脏疾病或非糖尿病肾脏疾病建议收缩压≤140mmHg,舒张压≤90mmHg。（1B）在尿蛋白排泄率>30mg/24h的糖尿病肾脏疾病或非糖尿病肾脏疾病建议收缩压≤130mmHg,舒张压≤80mmHg。（1B）对于尿蛋白排泄率在30--300mg/24h的糖尿病肾脏疾病患者，建议应用ARB或ACEI（2D）。对于尿蛋白排泄率>300mg/24h的非糖尿病肾脏疾病患者，建议应用ARB或ACEI（2D）。KDIGO2013慢性肾脏疾病指南KidIntSup.2013;3第四十三页，共六十七页，2022年，8月28日ACEI、ARB治疗的剂量对于血压正常微量蛋白尿阳性的患者,KDOQI工作组建议在无副作用和不良事件的情况下,逐渐滴定至降压治疗允许的最大剂量。

AmJKidneyDis.2012;60(5):850-886第四十四页，共六十七页，2022年，8月28日RAS阻滞剂联合治疗问题ACEI与ARB合用：降低蛋白尿作用增强，但副作用增多，对肾脏的保护作用有待进一步研究。2006年一个meta分析显示：RAAS两种药物合用，对蛋白尿降低及肾功能有好的作用。但ONTARGET研究显示：替米沙坦与雷米普利合用可以降低血压、减少蛋白尿，但肾脏替代治疗发生率、高血钾、死亡率增加。肾素拮抗剂与ACEI、ARB合用：单独应用阿利吉仑可以减少蛋白尿20%。但在阿利吉仑研究者发现，与ACEI或ARB合用肾功能损伤加重、有低血压、高钾血症。因此FDA及EMA发布了阿利吉仑与ACEI/ARB合用的警示和禁忌（）醛固酮拮抗剂与ACEI、ARB合用：安体舒通、依普利酮可以显著减少1型或2型糖尿病患者蛋白尿，但高钾血症增加，对肾功能的保护作用还缺乏临床研究第四十五页，共六十七页，2022年，8月28日ARBCCB其他降压药物噻嗪类利尿剂ACEIβ阻滞剂ESH2013指南：不同药物间的联合绿色实线：优先推荐的联合；绿色虚线：有作用的联合(在某些限制条件下)黑色虚线：可能但没有被很好证实的联合；红色实线：不推荐的联合JournalofHypertension2013,31:1281–1357第四十六页，共六十七页，2022年，8月28日已进行的糖尿病肾病治疗临床研究

血糖、血压及心血管高风险治疗除外确定有效的----ACEI或ARB：减少蛋白尿，保存GFR有希望的治疗----利格列汀：减少蛋白尿，可能减少肾脏终点事件可能有用的----己酮可可碱：可能减少蛋白尿----维生素D受体激动剂：可能减少蛋白尿，保存GFR----Atrasentan（阿曲生坦-内皮素受体拮抗剂）：可能减少蛋白尿----醛固酮拮抗剂：减少蛋白尿RCT研究中结果不理想的----Bardoxolone（Nrf-2）阻滞剂：增加GFR，减少蛋白尿

----

ACEI+ARB:减少蛋白尿，可能有潜在的严重副作用

----阿利吉仑：RCT终点不理想----Avosentan（内皮素受体拮抗剂）：RCT终点不理想----甲苯吡啶酮（解热抗炎药）：GFR保护作用不可靠----吡哆胺（维生素B6）：对蛋白尿和GFR无作用----Ruboxistaurin（PKC-β特异性阻滞剂）：未进行临床试验----抗转化生长因子单克隆抗体：RCT终点不理想2012updateondiatebeskidneydisease.MINERVAMED2012;103:219-34第四十七页，共六十七页，2022年，8月28日肾脏疾病状态增加糖尿病患者10年累积死亡率AfkarianMetal.JAmSocNephrol.2013:24:302-308虚线表示无糖尿病无肾脏病人群的累积死亡率，为7.7%。图中数字为较对照组增加的累积死亡率。数据经年龄，性别和种族标准化白蛋白尿：尿白蛋白/肌酐比(UACR)>30mg/gGFR受损：eGFR<60ml/minper1.73m2来自美国第三次全国健康和营养调查数据如果不伴有肾脏疾病，糖尿病不会导致死亡率的大幅增加7.7%无肾脏疾病单纯白蛋白尿白蛋白尿并GFR受损单纯GFR受损标准化10年累计死亡率(%)第四十八页，共六十七页，2022年，8月28日中度CKD患者发生的心血管事件多于

进展为ESRD的患者共入组了39,550名3期或4期CKD患者，定义为基线eGFR为15至59ml/min/1.73m2，这是基于北加州凯撒医疗中心的标准。平均随访3.83±2.19年(范围0.003至7.0)，整个队列的总随访人年数为151,481。

终末期肾病所有心血管事件任何原因死亡白种人西班牙裔年龄校正的发病率（每100人年）JAmSocNephrol17:2892–2899,2006第四十九页，共六十七页，2022年，8月28日第五十页，共六十七页，2022年，8月28日小

结尿蛋白量、收缩期血压、血浆白蛋白、钙离子水平可能是影响糖尿病肾脏疾病进展的危险因素。尿蛋白量、eGFR对于糖尿病肾脏疾病预后判断意义更大。ACEI、ARB是防治糖尿病肾脏疾病重要药物，但两种RASS联用，目前指南不推荐应用。新的治疗方法还有待更多研究验证。第五十一页，共六十七页，2022年，8月28日ThanksForYourTime!第五十二页，共六十七页，2022年，8月28日不同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览表第五十三页，共六十七页，2022年，8月28日透析患者的病因糖尿病50.1%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者数预计95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者数(千)糖尿病是终末期肾病的主要原因第五十四页，共六十七页，2022年，8月28日

2型糖尿病患者发生肾脏疾病的风险来自德国糖尿病门诊的数据:50%糖尿病患者25年后出现蛋白尿50%蛋白尿患者,5年后出现肾功能衰竭NephrolDialTransplant.1989;4:859-863第五十五页，共六十七页，2022年，8月28日NDRD非糖尿病肾病(non-diabeticrenaldisease，NDRD)回顾性研究：8%-81%小样本前瞻性研究：20%-30%

Diabetesandchronicrenaldisease1.EberhardR,StephanRO.Nephropathyinpatientswithtype2diabetesmellitus.NEJM,1999,341(15):1127-1133.2.EberhardR.Diabeticnephropathy.SaudiJKidneyDisTransplant,2006,17(4):481-490.第五十六页，共六十七页，2022年，8月28日其他病因引起的诊断线索KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-154无视网膜病变GFR低或迅速降低蛋白尿急剧增多或出现肾病综合征顽固性高血压ACEI/ARB治疗2-3月GFR下降>30%第五十七页，共六十七页，2022年，8月28日根据GFR水平和白蛋白尿诊断糖尿病肾病(DKD)白蛋白尿水平GFR(mL/min)CKD分期正常微量蛋白尿大量蛋白尿>601+2存在风险可能为DKDDKD30-603不太可能为DKD可能为DKDDKD<304+5不太可能为DKD不太可能为DKDDKD第五十八页，共六十七页，2022年，8月28日糖尿病肾病肾脏病进展的防治糖尿病肾保护及治疗四原则MiyataT.NephrolDialTransplant2006;10:1–4肾脏疾病进展的促进因素降低血压、治疗微量白蛋白尿，降低血压是基石对任何阶段的糖尿病将血糖控制在正常调整血脂停止吸烟、减肥、锻炼高血压，尤其是肾小球毛细血管内高血压以及产生的高滤过饮食蛋白的供应长期糖尿病继发性甲状旁腺机能亢进脂代谢异常(高甘油三酯血症、

高胆固醇血症)蛋白尿代谢性酸中毒第五十九页，共六十七页，2022年，8月28日KidneyInt2011;80:17-28KDIGO:肾脏疾病根据蛋白尿与不良事件相关性的分期方法第六十页，共六十七页，2022年，8月28日轻度肾功能减退即可显著增加

心血管死亡率和发病率肾小球滤过率(mL/min/1.73m2)死亡的危险比任何心血管事件的危险比任何原因住院的危险比>601.00