类风湿关节炎临本

类风湿关节炎临本第一页，共九十三页，2022年，8月28日1、掌握RA的临床表现、诊断和鉴别诊断掌握RA的治疗2、熟悉RA的病理改变和实验室检查3、了解RA的病因、发病机制讲授目的和要求第二页，共九十三页，2022年，8月28日讲授主要内容概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗第三页，共九十三页，2022年，8月28日RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%～0.36%，欧美为1%

60%～70%的RA患者在活动期血清中出现类风湿因子（rheumatoidfactor,RF）概述第四页，共九十三页，2022年，8月28日风湿性疾病增加家庭和社会负担Discomfort痛苦Dollarlost经济损失Drugtoxity药物中毒Disability残疾Death死亡第五页，共九十三页，2022年，8月28日尚不完全清楚（一）感染因子：改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子分子模拟(molecularmimicry)（二）遗传倾向流行病学调查显示有一定的遗传倾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被证明与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病病因第六页，共九十三页，2022年，8月28日（三）机体免疫功能异常抗原（Ag）进入人体Th细胞活化分泌细胞因子等

B细胞活化浆细胞分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物关节炎等炎症病变抗原（Ag）滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8增多滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程发病机制第七页，共九十三页，2022年，8月28日RA的发生是多因素共同作用的结果免疫内分泌环境遗传感染RA第八页，共九十三页，2022年，8月28日RA的基本病理改变滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成软骨和骨破坏关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）病理第九页，共九十三页，2022年，8月28日正常滑膜炎第十页，共九十三页，2022年，8月28日【病理】滑膜炎第十一页，共九十三页，2022年，8月28日80%患者35～50岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎临床表现

第十二页，共九十三页，2022年，8月28日关节表现

晨僵(morningstiffness)

持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一疼痛(pain)、压痛(tenderness)对称性、持续性关节肿胀(swelling)

因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起关节畸形(jointdeformity)

第十三页，共九十三页，2022年，8月28日类风湿结节位于关节隆突及受压部位

表明疾病活动【临床表现】关节外的表现第十四页，共九十三页，2022年，8月28日【临床表现】关节表现关节肿

关节畸形多见于晚期病变第十五页，共九十三页，2022年，8月28日心包炎胃肠道症状与服药有关肾较少累及神经系统脊髓和周围神经血液系统贫血干燥综合征干燥性角膜炎【临床表现】关节外的表现第十六页，共九十三页，2022年，8月28日Ⅰ级：能照常进行日常活动和各项工作

Ⅱ级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，但参与其他活动受限

Ⅲ级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或其他活动受限

Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限美国风湿病学会关节功能障碍分级第十七页，共九十三页，2022年，8月28日类风湿血管炎【临床表现】第十八页，共九十三页，2022年，8月28日血管炎第十九页，共九十三页，2022年，8月28日

Episcleritis

ispresentinthesuperficiallayersofthenasalportionoftheeye.血管炎

第二十页，共九十三页，2022年，8月28日vasculitis第二十一页，共九十三页，2022年，8月28日肺间质病变，结节样改变，胸膜炎【临床表现】关节外的表现第二十二页，共九十三页，2022年，8月28日

第二十三页，共九十三页，2022年，8月28日手关节畸形常见有五种:

尺侧偏移(ulnardeviation)天鹅颈畸形(swan-neckdeformity)钮扣花畸形(boutonnieredeformity)槌状指畸形(mallet-fingerdeformity)望远镜手(opera-glasshand)第二十四页，共九十三页，2022年，8月28日关节表现－尺侧偏斜第二十五页，共九十三页，2022年，8月28日关节表现-畸形(Deformity)左手MCP尺侧偏斜、半脱位,双手背肌有肌肉萎缩第二十六页，共九十三页，2022年，8月28日第２、３、４手指关节天鹅颈样畸形第５纽扣花样畸形关节表现第二十七页，共九十三页，2022年，8月28日关节表现-天鹅颈样畸形第二十八页，共九十三页，2022年，8月28日关节表现第二十九页，共九十三页，2022年，8月28日关节表现－纽扣花样畸形第三十页，共九十三页，2022年，8月28日

关节表现-畸形(Deformity)第三十一页，共九十三页，2022年，8月28日进行性加重的关节破坏:一位60岁女性RA患者右PIP37年内的变化3/198911/19903/199211/19931/19956/1996第三十二页，共九十三页，2022年，8月28日同一患者右腕关节的变化3/198911/19903/199211/19931/19956/1996第三十三页，共九十三页，2022年，8月28日不同部位关节炎的表现第三十四页，共九十三页，2022年，8月28日梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜峰谷畸形第三十五页，共九十三页，2022年，8月28日颈椎受累颈痛、活动受限，脊髓受压肩、髋关节受累局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀颞颌关节受累讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限特殊关节表现第三十六页，共九十三页，2022年，8月28日颞颌关节主要表现为局部疼痛、肿胀和张口受限，以致患者不敢咀嚼颞颌关节受累致张口受限第三十七页，共九十三页，2022年，8月28日关节外表现1.类风湿结节(rheumatoidnodules)多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA病情活动2.类风湿血管炎可出现在任何系统3.肺损害

•肺间质病变

•肺结节样改变

•胸膜炎第三十八页，共九十三页，2022年，8月28日关节外表现之血管炎第三十九页，共九十三页，2022年，8月28日关节外之肺脏表现肺间质改变,以及肺大泡形成第四十页，共九十三页，2022年，8月28日4.心脏损害心包炎是最常见的心脏受累表现5.胃肠道表现上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA可并发淀粉样变性第四十一页，共九十三页，2022年，8月28日7.神经病变脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起8.血液系统病变贫血、白细胞减少、血小板增多或减少第四十二页，共九十三页，2022年，8月28日血液系统：贫血、血小板增高Fetly综合征（Fetlysyndrome）RA伴有脾大、中性粒细胞减少等干燥综合征（Sjögren’ssyndrome,SS）约30%～40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征第四十三页，共九十三页，2022年，8月28日实验室和其他检查血常规(bloodroutine)轻至中度贫血。活动期可有血小板增高红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)

观察疾病活动性和严重性的指标C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)观察疾病活动性和严重性的指标第四十四页，共九十三页，2022年，8月28日自身抗体检查

类风湿因子（rheumatoidfacter,RF）有IgM、1gG和IgA型临床IgM型RF多见，见于约70％的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例

RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等5％的正常人出现低滴度的RF

第四十五页，共九十三页，2022年，8月28日类风湿因子（RF）：是诊断类风湿关节炎的指标之一。只有70%的类风湿关节炎RF阳性。其他疾病及部分健康人RF也阳性。随着病情发展，RF的滴度可增高；

值得注意的是：RF（-）不能排除RA的诊断；RF（+）也不能诊断RA第四十六页，共九十三页，2022年，8月28日抗角蛋白抗体(anti-keratinantibodies,AKA)抗核周因子(anti-perinuclearfactors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrinantibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cycliccitrullinatedpeptideantibody,anti-CCP)

上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90％，较RF高，有助于RA的早期诊断抗角蛋白抗体谱

第四十七页，共九十三页，2022年，8月28日名称阳性率（%）特异性（%）RF60～7086AKA44～7390APF48～6692AFA47～6993

anti-CCP47～82

96RA相关的自身抗体第四十八页，共九十三页，2022年，8月28日其他免疫学检查免疫复合物(immunocomplex,IC)

70％患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement,C)急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症

第四十九页，共九十三页，2022年，8月28日关节滑液(synovialfluid)

•正常膝关节腔滑液不超过3.5ml；关节有炎症时滑液增多

•

正常滑液中WBC200×106/L，粘度高；关节炎滑液WBC(2000～75000)×106/L，中性粒细胞占优势，粘度差类风湿结节的活检

呈血管炎改变其他辅助检查

第五十页，共九十三页，2022年，8月28日关节X线检查—关节病变的分期I期关节端的骨质疏松；II期关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；Ⅲ期关节面出现虫凿样破坏性改变；Ⅳ期关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况影像学检查第五十一页，共九十三页，2022年，8月28日关节影像X线ECT第五十二页，共九十三页，2022年，8月28日女性，RA4年，未正规就诊的X线—骨质破坏关节变形

第五十三页，共九十三页，2022年，8月28日

美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点，结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析2009ACR/EULAR分类标准和评分系统诊断标准第五十四页，共九十三页，2022年，8月28日RA分类标准

（美国风湿病学会1987年）①晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周；②有3个或3个以上的关节肿，至少6周；③腕、掌指、近端指关节肿，至少6周；④对称性关节肿，至少6周；⑤有皮下结节；⑥手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；⑦血清RF含量升高满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA第五十五页，共九十三页，2022年，8月28日2009年EULER/ACRclassificationforRA

关节受累情况（0-5）评分1个大关节02-10个中大关节11-3个小关节24-10个小关节3>10个关节(至少1个小关节）5第五十六页，共九十三页，2022年，8月28日血清学（0-3）RF和抗CCP均（—）0RF和抗CCP低滴度（+）2RF和抗CCP高滴度（+）3高滴度血清学定义为≥正常上限3倍

第五十七页，共九十三页，2022年，8月28日

滑膜炎的病程（0-1）<6周0≥6周1第五十八页，共九十三页，2022年，8月28日急性时相反应物（0-1）CRP或ESR正常0CRP或ESR快1患者评分6分或以上可确诊RA第五十九页，共九十三页，2022年，8月28日标准补充说明关节炎定义为肿胀或压痛远端指间关节，第一腕掌和第一跖趾关节除外。大关节包括肩、肘、髋、膝和踝关节。小关节包括第二至第五跖趾关节、近端指间关节、拇指指间关节和腕关节。第六十页，共九十三页，2022年，8月28日新标准有何不同特点？基于患者数据资料及专家的一致意见基础上开发的标准。去除对称性，晨僵和类风湿结节。强调在未出现侵蚀性的早期。考虑了受累关节类型，强调小关节和MTP关节。第六十一页，共九十三页，2022年，8月28日新标准与87年标准相比初步的研究结果表明新标准能有效地诊断更多的ＲＡ积分≥６的患者将会发展成持续和关节破坏性病变。新标准提供了早期诊断和治疗的可能。第六十二页，共九十三页，2022年，8月28日RA临床缓解标准1晨僵时间低于15分钟。2无疲劳感。3无关节疼痛。4无关节压痛或活动时无关节痛。5无关节或腱鞘肿胀。6ESR（魏氏法）女<30mm/h,男<20mm/h符合以上6项中的5项或5项以上至少连续2个月为临床缓解。第六十三页，共九十三页，2022年，8月28日鉴别诊断强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)银屑病关节炎(psoriaticarthritis，PA)

骨关节炎(osteoarthritis，OA)痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等第六十四页，共九十三页，2022年，8月28日鉴别诊断一——风湿热风湿性关节炎为风湿热主要的症状之一，有以下的特点发病前有上感等溶血性链球菌感染的病史以四肢大关节游走性肿痛为主常伴有心瓣膜的损害ASO升高风湿热之环形红斑第六十五页，共九十三页，2022年，8月28日鉴别诊断二——骨关节炎骨关节炎，老百姓俗称骨刺。发病年龄多在40岁以上，主要累及膝、颈椎、腰椎等负重关节。表现为疼痛、肿胀，但无游走性的特点，血沉、类风湿因子均正常第六十六页，共九十三页，2022年，8月28日骨关节炎第六十七页，共九十三页，2022年，8月28日鉴别诊断三——脊柱关节病1、AS以青少年男性为多见；RA以女性为多见2、AS主要侵犯脊柱，也可侵犯外周关节；RA以侵犯外周关节为主3、AS病人中，HLA-B27多为阳性；RA病人为多阴性4、AS病人中，RF多为阴性；RA病人多为阳性5、影像学上有明显的区别第六十八页，共九十三页，2022年，8月28日鉴别诊断之四——痛风痛风为嘌呤代谢紊乱导致血尿酸偏高而引起的疾病，多见于男性，痛风性关节炎好发部位为第一跖趾关节，发病较急，数小时内红、肿、热、痛第六十九页，共九十三页，2022年，8月28日痛风第七十页，共九十三页，2022年，8月28日治疗目的①减轻关节肿痛和关节外的症状②控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，保持受累关节的功能③促进已破坏的关节骨的修复措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键第七十一页，共九十三页，2022年，8月28日一般性治疗休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼心理康复治疗

第七十二页，共九十三页，2022年，8月28日药物治疗

(一)非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs

)作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶(COX-1，COX-2)不能更改病程和预防关节破坏

不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等

注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs足量使用1—2周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs第七十三页，共九十三页，2022年，8月28日第七十四页，共九十三页，2022年，8月28日

DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药

RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs（二）改变病情抗风湿药(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs)第七十五页，共九十三页，2022年，8月28日药物起效时间(个月)

常用剂量(mg)

给药途径

毒性反应甲氨蝶呤

1-2

7.5~15

每周

口服

肌注

静注

胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）

柳氮磺吡啶1-2

1000

2~3次/日

口服

皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。

对磺胺过敏者不宜服用

来氟米特

1-2

10~20

1次/日

口服

腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹

氯喹2-4

250

1次/日

口服

头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者

常用于RA的DMARDs啶第七十六页，共九十三页，2022年，8月28日常用于RA的DMARDs

药物

起效时间(个月)

常用剂量(mg)

给药

途径

毒性反应

羟氯喹

2-4

200

1~2次/日

口服

偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者

金诺芬

4-6

3

1~2次/日

口服

可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。

硫唑嘌呤

2-3

50~150

1次/日

口服

骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）

青霉胺

3-6

250~750

1次/日

口服

皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病

第七十七页，共九十三页，2022年，8月28日

强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者

GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC)第七十八页，共九十三页，2022年，8月28日糖皮质激素类药物的比较药物等效剂量半衰期抗炎效力水钠潴留Hydrocortisone208-12h

1++cortisone258-12h0.8++Prednisone512-36h4+Prednisolone512-36h4+methylprednisolone412-36h50Triamcinalone412-36h

50Betamethasone0.636-54h20-300Dexamethasone0.7536-54h20-300第七十九页，共九十三页，2022年，8月28日1、雷公藤 雷公藤多甙10mg～20mg,tid,饭后服不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白芍总苷白芍总苷600mg，bid-tid不良反应：大便次数增多，轻度纳差等（四）植物药第八十页，共九十三页，2022年，8月28日

1、生物制剂，如抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（1）infliximab

是TNF-α的单克隆抗体

（2）etanercept

是重组的人可溶性TNF-α受体融合蛋白

2、自体外周血干细胞移植其他治疗第八十一页，共九十三页，2022年，8月28日生物制剂(biologics)1、以细胞因子为靶点的药物：

1.1抗TNF生物制剂:Etanercept(商品名Enbrel)Infliximab(商品名Remicade)

Adalimumab(商品名Humira)

1.2抗IL-1受体拮抗剂:Anakinra1.3抗IL-6受体单克隆抗体：tocilizumab(ActemraTM,MRA)

2、以B细胞及其表面靶位为靶点的药物：抗CD20单克隆抗体(Rituximab，利妥昔单抗)

3、以T细胞为靶点的药物：(abatacept,阿巴西普)第八十二页，共九十三页，2022年，8月28日依那西普(etanercept)药理机制：

1998年11月2日第一个获得FDA批准用于治疗疼痛性关节疾病,该药是一种完全人源化的重组可溶性TNFp75受体二聚体融合蛋白，与内源性的可溶性受体相似，该药与血浆中可溶性的TNFα以及细胞膜表面的TNFα高亲和结合并中和其作用,使TNFα的生物活性丧失;它还可以和TNFβ结合,后者与TNFα有相似的生物活性,在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用。但依那西普结合TNFβ并产生抑制作用与临床疗效的关系还不清楚。第八十三页，共九十三页，2022年，8月28日依那西普(etanercept)相对分子质量为150000Daltons在人体的半数清除时间为（102±30）小时。推荐剂量和使用频率是25mg,每周2次,皮下注射。FDA批准依那西普单独或者联合其他DMARDs治疗活动性RA第八十四页，共九十三页，2022年，8月28日英利昔单抗(infliximab)1999年11月10日它首次获得FDA批准用于疗类风湿性关节炎,为第二个获得FDA批准的抗人肿瘤坏死因子。

2008年9月1日西安杨森制药公司的用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎以及克罗恩病的生物制剂——肿瘤坏死因子抑制剂注射用英夫利西单抗（类解克）在我国上市。第八十五页，共九十三页，2022年，8月28日英利昔单抗(infliximab)药理机制：该药是人/鼠嵌合的抗TNFαIgG1κ同型链单克隆抗体,由人体恒定区和鼠类可变区组成,其中75%为人源化,25%为鼠源化,英利昔单抗与可溶性和细胞膜表面的TNFα高亲和结合,从而使TNFα丧失生物活性,但它不与TNFβ结合。当英利昔单抗与细胞膜表面特异性的抗原结合,通过激活经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC作用)导致细胞溶解。第八十六页，共九十三页，2022年，8月28日英利昔单抗(infliximab)相对分子质量为149100Daltons在人体的半数清除时间为8～9.5d英利昔单抗的推荐剂量是首剂3mg·kg-1,然后分别在第2周和第6周给药(3mg·kg-1),以后每隔8周给