ET43,现代海洋药物研究的成功典范

ET-743，代海洋药物研的成功典范海洋中蕴藏着丰富的生物资源，也包括许多人类至今尚未触及的未知领域。由于海洋生态环境的特殊性（高压、高盐、缺氧、避光使得海洋生物产生一些结构特殊生物活性显著的次生代谢物质这些次生代谢产物成为药源性活性物质的重要源泉。（图1）是从加勒比海鞘turbinata（图1中分离得到的一种四氢异喹啉生物碱类化合743简写2007年在欧盟上市，商品名Yondelis（Trabectedin贝替定治疗软组织肉瘤和卵巢癌ET-743从发现研究到上市历经了现代海洋药物发展的全过程生动体现了现代科技发展对于生产力的巨大推动作用，成为现代海洋药物研究的成功典范。图1结构图和加勒比海鞘图1、ET-743发现在1969年美国国家癌症研究院在对抗癌活性物质进行广泛筛选的过程中，发现海鞘的提取物显示较强的抗癌活性1986年，伊利诺伊斯大学的Rinehart小组从海鞘中分得系列细胞毒活性的单体成分

ET-729ET-743，ET-759AET-759BET-770的数字代表各化合物的分子量。1990年，随着现代波谱学技术的发展，借助于新的技术，特别是二维核磁共振技术的帮助，Wright和Rinehart两个小组同时确定了的分子是一类具有四氢异喹啉骨

架的生物碱结构ET-729ET-759AET-759B和个结构类似物的结构也一并得到确定1992ET-743的结构得到了单晶Ｘ－衍射的确认。从表可以看出ET-743和ET-729抗肿瘤活性最强，而最后将目标集中在ET-743的后续研发上，是因为它的含量最高（约0.0001%表1ET-743及其类似物的抗肿瘤活性2.的学研究由于ET-743结构的新颖性和著的抗肿瘤活性起了化学家的广泛兴趣。因为ET-743在海鞘中的含量非常低，仅为百万分之一，从自然界中难以获得充足的药源有机化学家开始了对其全合成的研究从年到的近二十年间，共有6课题组分别进行了的全合成研究。分别是Corey)，，ZhuDanishefsky(2005)和（2013虽然有不同的课题组分别从不同起始物开始完成了ET-743的全合成，但总体来说，合成步骤繁多，需要几十步反应，反应条件也比较复杂，难以满足工业化生产的需要。化学研究的突破由负责药物研发授权的

PharmaMar公司实现。他们以cyanosafracinB为起始原料，利用该分子与ET-743具有相似的五环骨架和手性

中心进行半合成研究通过对分子中相应部位的取代基进行结构修饰最终得到，20步反应，总收1.14（2于cyanosafracinB以通过发酵的方法由荧光假单胞菌大量获得从而能够获得足够量的药源供应这也是目前工业化生产采用的方法需要说明的是这一方法的成功是在全合成研究的基础上获得的所以虽然全合成没有在生产上得到应用但是其研究方法和取得的成果却为后续研究奠定了基础。图由cyanosafracin半合成ET-7433.的理学研有了充足的药源，的药理学和临床研究才得以顺利展开。体外活性测试表明，对包括白血病、黑素瘤、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、软组织肉瘤、结肠癌、卵巢癌、直肠癌、肾癌、非小细胞肺癌及前列腺癌等肿瘤细胞都显示了良好的抑制活性。其药理活性远远高于目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物，如紫杉醇、喜树碱、阿霉素、丝裂霉素、顺铂、博来霉素及依托泊苷等。其药效学的深入研究、临床试验及商品化是由

PharmaMar(Zeltia集)Ortho强生公司)以商品名Yondelis或Trabectedin合作完成在Ⅲ期

临床试验中ET-743被用于疗软组织肉瘤和卵巢癌欧盟和美国FDA先后认同ET-743是治疗软组织肉瘤和卵巢癌的罕见药物。同时，ET-743抗肿瘤作用机制也得到深入研究，有不同的作用机制。目前，最为广泛认可的机制是通过在DNA的复制过程中使DNA双螺旋小沟处鸟嘌呤的N－2烷基化，从而阻断的复制和合成，抑制肿瘤细胞分裂生长。4.的上市2007年，作为治疗晚期或转移性软组织肉瘤在欧盟上市。年，作为联合用药，与阿霉素化脂质体（PLD联合用于治疗复发性铂敏感的卵巢癌在欧盟上市。ET-743由于其肝脏毒性和缺乏统计数据证明其可以改善生存指数没有得到美国FDA的上市批准，但是证明其可在美国作为孤儿药用于治疗软组织肉瘤和卵巢癌。目前，正在进行的II和III临床试验将ET-743用于治疗乳腺癌、其他的儿科肿瘤和迁移性的软组织肉瘤等其治疗范围还有望得到不断扩大前景看好。ET-743作为一个成功的海洋抗癌药物，从其发现到开发成药，是多领域、多学科科研工作者共同努力的结果希望通过这一案例的介绍让大家了解现代药物发展的全过程。从中可见药物的研发与各学科科学技术的不断发展密不可分尤其是分离鉴定技术活性筛选技术有机合成技术及生物工程技术的发展起到了主要的推动作用作为海洋药物因