关于清洁验证的14个常见问题与解答

关于清洁验证的14个常见问题与解答嘉峪检测网

2020-10-2514:151.问题：关于GMP附录15《确认与验证》中清洁表面的目视检查：在操作人员资格认证时，对相关SOP进行培训是否足够？还是应该建立与灯检人员类似的培训（包括定期视力检查）？

答：仅仅进行理论性的SOP培训是不够的。应使用载有不同浓度的代表性产品的表面样品进行实际训练。这需要通过收集数据来证明什么水平的残留可以被目视洁净度检测出来。

2.问：对于输送管道或其他无法够及的设备部件，是否需要采用直接取样方法？这些部件既无法进行目视测试，也无法通过擦拭取样。最终淋洗测试是否足够？

答：这显然取决于管道长度、流量条件、无法检查的表面积百分比等因素，应进行风险评估。作为维护的一部分，内窥镜检查等其他检查方法也可能有用。如已考虑残留物的溶解性，最终淋洗取样是足够的。

3.问：PDE是否适用于仅使用一次或两次的产品(例如疫苗)?

答:是的，由HBEL导出的PDE值也适用。每一种药品都需要建立相应的标准。只有当在清洁工艺中出现灭活时，才可以在不需要应用PDE的情况下制定基于风险的策略:

有鉴于此，是有可能不需要使用活性成分和完整产品的PDE值制定基于健康的暴露限值的。

4.问题：如果在共线设施中引入新产品，并确认该产品为最差情况；是否必须重新验证现有设备的清洁过程？

答：是的，需要重新验证。范围需要在风险评估中定义。

5.问题：CHT（洁净保持时间）和无菌保持时间（SHT）不能在1个验证方案中执行的原因是什么？是否可以在无菌保持时间结束时取样？

答：是的，CHT洁净保持时间在灭菌之前进行测试，以获取灭菌前生物负荷（冲洗、擦拭或接触皿取样）的接受限度之内的数据。这也是通过灭菌程序灭活的最低生物负荷——即，灭菌验证的基础。

SHT无菌保持时间与清洁验证没有任何关系。它与灭菌验证、无菌加工和无菌工艺模拟（模拟分装）相关。其有效性可以通过样品来显示，也可以根据深入的风险评估，在无菌过程模拟中加以涵盖。

如果在SHT无菌保持时间后进行取样，没有灭菌之前生物负荷的数据，因此没有CHT洁净保持时间的数据。

我唯一可以想象跳过CHT的方案是一个CIP/SIP工艺，在清洁完成后自动直接开始灭菌。因此，没有CHT，因此只需要验证SHT。但至少需要清洁后内毒素的数据。

6.问：织物过滤器的丝网过滤器的如何取样？

答：根据我的经验，织物过滤器的丝网过滤器只能通过冲洗取样。

7.问题：清洁的最差条件物质是否只通过理论计算来确定，而不在实验室中进行任何实际小规模试验？

答：根据我在多个研究项目中的经验，仅根据物理化学参数和模型假设等理论数据预测产品或组分的可清洁性是不够的，并导致"试验与错误"式的清洁验证。

8.问：对于口服固体制剂的生产：我们的当地药监局仍然坚持，我们需要重新引入10ppm标准，即使我们工厂所生产的所有产品都有PDE值。这项要求的意图是什么？

答：根据该信息，此要求的唯一合理依据是，当局通常在此情况下提出质疑，在问题6中也提到了"共线"设施指南的问答，即，使用基于PDE的限度取代现有的限度（例如10ppm），特别是如果这些限度更高：

对于已有产品，制造商应保留长期使用的清洁限度，并可作为警戒限，在考虑清洁工艺能力时，它们可以提供足够的保证以防止超出HBEL。首次引入的产品在建立清洁警戒限度时，应采用类似的流程。

9.问：如果几个棉签中有一个是OOS，那么是否可以从已取样的擦拭样品计算实际总残留并将其与MACO进行比较？因此，并不是所有相对（表面残留）值都需要符合标准，只要最终的总残留符合就可以？

答：不，进行擦拭采样计算的基本假设是残留物均匀地分布在表面。此外，如果进行某种平均值计算，监管者通常视为严重缺陷（与附录1微生物环境监测要求同理）。

10.问：如果擦拭取样和淋洗水取样都采用，先取哪个？

答：我建议在擦拭取样前进行最终淋洗取样，这样擦拭取样的干扰不会影响淋洗取样。

11.问：哪种微生物方法更具代表性/完整性：淋洗取样、接触皿取样或擦拭取样？

答：根据我的经验，淋洗取样和接触皿取样的回收率往往高于擦拭取样。一些同行甚至称微生物擦拭为"定性"取样。对于对弯曲表面区域的采样，我甚至会建议在使用柔性的接触皿。

12.问：为了确定清洁剂残留：在清洁验证中使用最终淋洗水的电导率测试是否完全足够，还是至少应该增加擦拭和TOC检验的直接取样方法来确认电导率的结果？

答：如果清洗介质的成分是简单的无机酸或碱，其在清洗介质中的浓度，以及在最终淋洗样品中的浓度，在电导率测试方面具有高度相关性。这也是为什么特别是生物制品和生物技术产品经常使用NaOH的一个原因。

13.问：在方法验证期间，棉签擦拭取样回收率的法规要求是什么？是否有百分比要求？

答：对于化学棉签擦拭回收率没有明确的法规要求。常见的做法参考，如PDATR29第6.5.2节"棉签/擦拭回收率"：

"可接受的棉签擦拭回收率取决于如何使用该回收率。如果回收率只是用作取样方法的标准而不修正可接受残留限度或残留检测结果，则通常需要回收率标准（如70%或更多）。如果回收率标准用于校正残留限度或检测结果，则通常回收率50%或更多就可以了。应确定回收率的上限，以处理回收率测试大于100%的试验。回收率低于50%通常需要书面的理由说明为何该百分比合适。

14.问：超过洁净保持时间CHT后仅对设备进行消毒