《抗肿瘤靶向药物研究3700字（论文）》

抗肿瘤靶向药物研究进展综述摘要：恶性肿瘤是危害人类健康的重要疾病，传统的治疗癌症的药物已不能满足临床需要。近年来，肿瘤分子靶向治疗已成为研究热点。在治疗白血病、非小细胞肺癌（NSCLC）、结肠癌和乳腺癌时，使用了许多抗肿瘤瘤靶药物。它们还可以与传统的放疗和化疗相结合，以提高疗效和效率。在抗肿瘤药物研究的突破中，为临床治疗带来了新的希望，可以直接抑制肿瘤细胞生长，同时减少对正常细胞和器官的不良反应，本文回顾了小分子和抗体靶向药物的最新研究成果。关键词：抗肿瘤靶向药物；分子靶向；进展1前言长期以来，恶性肿瘤一直是危害人类健康的最严重疾病之一。全身化疗和放疗等治疗方法能否在一定时期内或一定程度上缓解癌症患者的疼痛，但个别“破坏性”治疗存在手术创伤大、特异性低、易产生耐药性、对正常肿瘤器官毒性强等缺陷，这严重降低了癌症患者的生活质量，因此。医学研究者还有很长的路要走，抗肿瘤靶向药物成为癌症治疗的新方向。2抗肿瘤靶向药物的分类及临床应用2.1分子靶向药物分子靶向药物是一大类以肿瘤细胞内信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物。1999年至2014年FDA37批准了分子靶向药物，其中25种是小分子酪氨酸激酶，几乎所有的肿瘤细胞信号通路都发现有成分突变，细胞表面抗原主要包括肿瘤细胞表面抗原，单克隆抗体针对这些分子水平的变化。2.2血管靶向药物在过去的十年里，一些抗肿瘤血管生成药物被用于治疗肿瘤，无论是针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路（如贝伐单抗）或直接抑制受体酪氨酸激酶区，血管生成素2（Ang2）的靶点是一种新的抗肿瘤策略-血管生成，Ang2是肿瘤血管重建和成熟的主要调节因子。当然，Ang2是一种很有吸引力的治疗方法目标。同时临床研究表明，抗VEGFR-2的单克隆抗体ramucirumab可显著延长进展期胃癌一线治疗失败后的总生存期（OS），表明VEGFR-2通路是进展期胃癌的重要治疗靶点。2.3细胞靶向药物用于亚细胞克隆、肿瘤细胞周期、肿瘤细胞代谢和亚细胞器官的医药产品统称为细胞靶向药物。意味着细胞不同于传统的细胞毒性物质，前者的目的是靶向、阐明、控制和调节作为治疗策略，后者的目的是消灭肿瘤细胞。具有不同细胞遗传学和表观遗传特性的细胞是精确治疗肿瘤的靶细胞。这些细胞类型主要包括肿瘤起始细胞（TIC）、肿瘤干细胞（CSC）和循环肿瘤细胞（CTC），Nvp-hsp-990是一种热回声蛋白90（Hp90）抑制剂，通过攻击细胞周期抑制剂来破坏TIC；945；29481钙通道亚基是肝脏物质的标志物，其抑制剂多种抗肿瘤治疗产生了耐药性，针对CSCs的抗肿瘤治疗具有广阔的前景。2.4免疫靶向药物免疫控制疗法通过靶向T细胞调节途径提高肿瘤免疫。T细胞已成为一种新的抗癌武器，这是我们在肿瘤微环境中获得人体免疫应答的新思路。用抗体阻断细胞表面蛋白可以重新启动抗肿瘤免疫，而免疫抑制性控制抑制剂重新激活抗肿瘤免疫并促进肿瘤治疗。3抗肿瘤靶向药物的作用机制3.1作用于激酶激酶3.1.1作用于酪氨酸激酶肿瘤的生长、侵袭和转移依赖于新血管的形成。超过50%的肿瘤基因及其产物具有酪氨酸蛋白活性，其异常表现将导致肿瘤的发生。此外，酶的异常表达与肿瘤转移、肿瘤新生血管形成及抗化学药物有关。研究可以预防或修饰选择性蛋白抑制剂，导致疾病信号传递异常，被认为是一种很有前途的药物开发途径。因此，VEGF受体（VEGFR）是近年来研究最多、最早的抗癌靶点之一。其中，乐伐替尼具有I型和II型结合特性，中国也针对这一目标申报了一批医药产品，并在2013年纳入了自主研发的概念。因此，寻找高选择性、低毒的VEGFR抑制剂已成为一种研究趋势。Meth（c-met）是唯一已知的肝细胞生长因子（HGF）接收器，2015年，一项研究表明联合应用VEGFR2抑制剂cadozinib可克服ros1获得性突变引起的克霉素耐药性，几种c-甲基抑制剂，如voritinib，已被批准用于临床试验。3.1.2作用于丝氨酸/苏氨酸激酶MEK是MAPK途径的另一种测量方法，是一种罕见的双特异性激酶，MEK抑制剂比RAF抑制剂具有更高的选择性，因为它们不是竞争性ATP抑制剂，因此具有很高的特异性。2014年，FDA批准了B-Raf-darafenib抑制剂和MEK-triminib抑制剂的联合策略，以克服B-Raf抑制剂在6个月后的耐药性。在肿瘤细胞中，细胞周期素依赖激酶（CDKs）活性增加，导致细胞增殖失控、遗传不稳定和染色体不稳定。因此，CDKs被认为是治疗肿瘤和其他增殖性疾病的良好靶点紊乱。2015年，Palbocyclelib被用于治疗乳腺癌，它可以通过使用ATP结合来抑制CDK。3.1.3作用于脂质激酶PI3K能催化质膜附近3′-磷脂酰肌醇的生成。3''-磷脂酰肌醇与PK1和AktPH域结合并转移到质膜上，从而控制转录、翻译、细胞周期和凋亡等生物学效应[21]。因此，合理地联合应用PI3K抑制剂是临床用药的必要条件。3.2作用于免疫检查点作为一种重要的抗免疫抑制剂，程序性死亡受体（PD-1）是目前研究的热点之一。活T细胞的表面受体细胞主要是从活化的T细胞和B细胞中提取出来的。微肿瘤环境可导致T细胞滤过和过度使用PD-1分子诱导。两组肿瘤细胞过度暴露导致肿瘤微粒体中PD-1信号持续激活，导致T细胞降解或反应停止。目前，许多冷冻PD-1和PD-L1产品已经开发或获准销售。3.3作用于其他靶点组蛋白脱乙酰基酶（HDACs）可以催化组蛋白氨基端轻残基中乙酰基的去除，导致染色质浓密卷曲，抑制基因操纵。增加表明肿瘤细胞全基因组乙酰化水平总体上降低，说明HDAC可能是重要的癌症，目前市场上已投放5种HDACs抑制剂，PARP抑制剂可通过合成杀伤作用抑制单链DNA损伤的修复，发挥单一的抗肿瘤药物活性。Olaparib是一种具有代表性的物质，于2014年12月被批准上市，这给晚期卵巢癌患者带来了好消息。然而，PARP抑制剂也可能抑制正常细胞的DNA修复功能，但其长期的副作用应观察。此外，CSC具有独特的微环境，对维持CSC和促进分化肿瘤细胞的逆向分化起着重要作用，阻断这一过程是癌症防治的一个重要方向。4靶向抗肿瘤药物的不良反应靶向抗肿瘤药物虽然没有细胞毒性作用，但不能选择性地影响肿瘤细胞。由于分子靶向药物的生产工艺和对人体靶向和个体因素的非特异性配置，目前仍存在皮肤毒性、胃肠毒性、心血管毒性等常见副作用和一些严重的罕见副作用。分子靶向抗肿瘤药物的常见副作用主要包括胃肠道毒性、皮肤毒性和心血管毒性三个方面。4.1消化道毒性反应这类反应的症状与传统化疗方式引起的症状相似，包括恶心、呕吐、厌食、腹泻等症状，但发病率和严重程度均低于传统化疗，多数为1-2级，多数患者对该现象无不耐受性。4.2皮肤毒性反应皮肤毒性常见于表皮生长因子受体（EGFR）分子靶向抗肿瘤药物，包括单克隆抗体，主要用于晚期转移性结直肠癌，最常见的症状是瘙痒、瘙痒，如皮疹（如西妥昔单抗）、足部综合征（如卡培他滨）、脱发和色素沉着。4.3心血管系统毒性反应心血管毒性主要表现为心肌梗死、高血压、缺血性脑病（如酪氨酸激酶抑制剂Acetinib），心律失常和心电图Q-T抑制机制，在此类反应中，靶向抗肿瘤药物对肿瘤发生的影响大于靶向抗肿瘤药物对肿瘤的作用。5前景与展望抗肿瘤治疗的主要目标无疑是抗肿瘤靶向药物的开发。虽然单克隆抗体已成为治疗癌症的常用药物，但仍有发展空间。通过直接攻击肿瘤细胞、改变宿主免疫反应、转运细胞毒分子和重新启动细胞免疫，可以找到更好的抗体。RNA-Oncomir抑制剂是一种很有前途的癌症治疗策略。基于作用目标的分类方法不仅目标明确，而且作用机理明确，为临床肿瘤学家选择靶向药物提供了有益的指导。对靶向性药物作用机制的广泛识别包括靶点、作用分子和调节分子，以及对其疗效和毒性的评价，可能是未来肿瘤靶向药物的发展目标。通过DeMAND的方法可以解释细胞内蛋白质与蛋白质相互作用的计算机网络模型，可以检测细胞接触靶向药物时基因操纵的变化，为靶向药物实现肿瘤精确治疗提供有力保障。但必须认识到，靶向信号通路抑制剂只能在肿瘤严重活化的情况下提高治疗效率，而且靶向药物的不良反应和耐药性也不容忽视，因此需要合理的临床设计加以证明。尤其是在临床用药过程中，要保证用药的安全性，尤其需要药师的参与和临床用药的安全性。参考文献[1]ZhongYunshuang,JiaChunyan,ZhangXinzhong,LiaoXiali,YangBo,CongYanwei,PuShaoping,GaoChuanzhu.Targetingdrugdeliverysystemforplatinum(Ⅳ)-Basedantitumorcomplexes.[J].Europeanjournalofmedicinalchemistry,2020,194.[2]杨廷,曹刚,刘媛媛,潘俊男.分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展[J].临床医药文献电子杂志,2020,7(31):188.[3]AiyunLiu,HuaisongWang,XiaoshuangHou,YuMa,GongjunYang,YanglongHou,YaDing.Combinatoryantitumortherapybycascadetargetingofasingledrug[J].ActaPharmaceuticaSinicaB,2020,10(4).[4]MolejonMariaI,WeizGisela,BrecciaJavierD,VaccaroMariaInes.Glycoconjugation:Anapproachtocancertherapeutics.[J].Worldjournalofclinicaloncology,2020,11(3).[5]刘红农.肿瘤靶向药物不良反应的药学服务关注点[J].中外医疗,2020,39(09):120-122.[6]ZhongYunshuang,JiaChunyan,ZhangXinzhong,LiaoXiali,YangBo,CongYanwei,PuShaoping,GaoChuanzhu.Targetingdrugdeliverysystemforplatinum(â£)-Basedantitumorcomplexes[J].EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2020(prepublish).[7]葛维娟.抗肿瘤药物EGFR抑制剂的最新研究进展[J].化工管理,2020(07):29-30+143.[8]邹建华,董顺利,张晶晶,张熠.靶向NAC1同源二聚体小分子抑制剂NIC19鉴定及其与化疗药物协同抗肿瘤作用研究[J].中华肿瘤防治杂志,2020,27(03):179-186.[9]项琼,宋恩峰,莫郑波,林丽珠.肿瘤靶向药物与中医药方剂联合治疗非小细胞肺癌患者的临床研究[J].中国医院药学杂志,2019,39(24):2524-2528.[10].中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识[J].中国癌症杂志,2019,29(12):993-1006.[11]张长梅,陈重,唐雪枫,李明慧.表面修饰糖类化合物的纳米粒子主动靶向肿瘤的研究进展[J].中国医药导报,2019,16(34):61-64.[12]潘思远,房静远.结直肠癌靶向治疗的现状和前景[J].胃肠病学,2019,24(11):678-682.[13]何华生,刘勇.抗肿瘤靶向药物及免疫制剂对血糖的影响[J].中国医学创新,2019,16(31):164-168.[14]崔洁,魏会强,宁洪鑫,李祎亮.蛋白水解靶向嵌合分子的小分子抗肿瘤药物的研究进展[J].现代药物与临床,2019,34(10):3187-3191.[15]李琬琼,高艳锋.抗肿瘤多肽药物研究进展[J].药学进展,2019,43(10):759-766.[16]柴艳冬,戴晓雁,王玉洁.新型抗肿瘤药物治疗甲状腺癌的进展[J].甘肃医药,2019,38(10):876-879.[17]黄平,王冠春,周永丰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