原料药与中间体的质量检测技术

Contents4Chemicalstructure&feature123IdentificationDetectionofspecificimpuritiesAssay第一节水杨酸类1阿司匹林aspirin2对氨基水杨酸钠PAS-Na3双水杨酯salsalate4贝诺酯benorilate水杨酸SAsalicylicacid结构式阿司匹林aspirin对氨基水杨酸钠PAS-Na双水杨酯salsalate贝诺酯benorilate1.苯甲酸钠sodiumbenzoate2.甲芬那酸mefenamicacid3.羟苯乙酯ethylparoben4.丙磺舒probenecid其次节苯甲酸类苯甲酸benzoicacid结构式羟苯乙酯ethylparoben甲芬那酸mefenamicacid苯甲酸钠sodiumbenzoate丙磺舒probenecid第三节其他芳酸类12氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen其他芳酸类结构式氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen特点1234均有苯环、羧酸或其酯水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基干脆与苯环相连除了酸性基团外，各自具有本身的官能团分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同紫堇色赭色↓米黄色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性溶液三氯化铁反应鉴别布洛芬⊙重氮化偶合反应具体方法见芳香胺类药物的鉴别⊙氧化反应⊙异羟肟酸铁反应甲芬那酸＋H2SO4深蓝色△黄色并产生绿色荧光Fe/3紫色⊙水解产物的反应⊙分解产物的反应⊙UV特征吸取⊙IR吸取光谱特殊杂质的由来与方法检查AcetylSalicylicAcid副产物SAASA⊙Aspirin生产工艺

SA炽灼残渣苯酚易碳化物溶液的澄清度

重金属Aspirin⊙Aspirin⊙PAS-Na间氨基酚Ch.P

样品3.0g用乙醚提取，加入H2O，用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成杂质·HCl（转溶入H2O相，甲基橙指示剂）。滴定液不得过0.30mlUSPHPLC法

C18NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)-CH3OH(含氢氧化四丁基铵1.9g)(425：425：150)254nm检测内标：磺胺

供试品自身比照法BP（1998）反相TLC凹凸浓度对比法取羟苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul，254nm查荧光，前一个任何其次个斑点的大小和强度不应超过后一个。

⊙羟苯乙酯供试品对照品⊙氯贝丁酯对氯酚（0.0025%）挥发性杂质（0.5%）GC法5%SE-302m160℃，N2FID

杂质以归一化法求得含量测定⊙酸碱滴定法Acid-basetitrationmethod

以ASA及其制剂为例苯甲酸pKa4.20水杨酸pKa2.98酸性较强羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加；并有氢键，更增加了其极性因此，可实行干脆滴定法干脆滴定法

pKa3~6的药物溶于中性醇,可干脆用NaOH滴定pKa6~9的药物要用非水溶液滴定法中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性，可消退滴定误差乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定过程易水解本法特点：简洁留意点：若SA不合格，不宜接受本法Aspirin丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均接受本法水解后剩余滴定法

ResidualtitrationafterhydrolysisUSP23方法：取本品约1.5g，精密称定，精确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4两步滴定法

Two-steptitration用于Aspirin片测定片剂中有稳定剂水解产物水杨酸SAHAc枸橼酸Citricacid酒石酸Trataricacid为了避开这些酸类的干扰，接受两步滴定法其次步第一步：NaOH滴定全部的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc⊙双相滴定法

TitrimetryintwophasesCh.P2005用于苯甲酸钠的测定苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确推断因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，接受双相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙

橙红色⊙柱支配色谱-紫外分光光度法