病理共识解读

病理共识解读第一页，共四十九页，2022年，8月28日疾病概况病理共识更新解读2第二页，共四十九页，2022年，8月28日定义神经内分泌肿瘤（Neuroendocrineneoplasm，NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤可发生于全身许多器官和组织，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌细胞。胃肠胰神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasm，GEP-NEN）最常见，约占所有NEN的55%-70%3第三页，共四十九页，2022年，8月28日美国近30年来NEN的发病率增长明显超过所有恶性肿瘤4YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.60050040030020010006.005.004.003.002.001.0001973197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003年SEER9SEER13神经内分泌肿瘤每10万人中的发病率所有恶性肿瘤的发病率神经内分泌肿瘤的发病率所有恶性肿瘤每10万人中的发病率第四页，共四十九页，2022年，8月28日不同部位NET发病率增长不同每10万人发病数1.401973YearLungAppendixStomachColonSmallintestineRectumCecumPancreas197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003NETSite1.201.000.800.600.400.200YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.肺小肠直肠第五页，共四十九页，2022年，8月28日30年内，美国NET的患病人数为胰腺癌的3倍患病率肿瘤类型YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.612000001100000100000021,427

例28,664

例32,353

例65,836

例103,312

例1,168,000例结直肠神经内分泌胃胰腺食管肝胆第六页，共四十九页，2022年，8月28日局限性疾病晚期疾病远处转移局部播散美国30年数据统计：一半的患者诊断时已经处于疾病晚期AdaptedFromYaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26(18):3063-3072.第七页，共四十九页，2022年，8月28日自然病程：绝大多数患者从发病到诊断需要5-7年8VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89123456789时间（年）原发肿瘤生长转移潮红腹泻死亡模糊不清的腹部症状从疾病开始到诊断的时间：5-7年***类癌综合征症状第八页，共四十九页，2022年，8月28日转移性NET患者中位生存仅为33个月转移性NET的五年生存率同其它转移性肿瘤类似低分化NET—4%1高、中度分化NET—35%1肺—4%2结直肠,乳腺和前列腺—分别是11%,23%,和31%265%的转移性NET患者，生存期不超过5年1.YaoJ,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072;2.JemalA,etal.CACancerJClin.2010;60:277-300.时间(月)生存概率00.81.001224364860728496108120中位生存时间分期月95%CI局部223208–238区域侵犯111104–118远处转移3331–35第九页，共四十九页，2022年，8月28日中国的GEPNEN的研究情况近年来，我国对GEP-NENs的报道有逐渐增多的趋势，由于尚未建立覆盖全国的肿瘤登记系统，缺乏与其他国家可比的数据信息。2012年国内有报道回顾了近几十年的国内文献，总结GEP-NENs共11671例，以pNENs最为常见（5807例），占49.8%。pNENs中，功能性pNENs为5205例，占pNENs的89.6%，其中胰岛素瘤例数最多，共4962例，占85.4%。GEP-NENs的误诊率高达55.1%。中山大学第一附属医院回顾性总结了该院1995-2012年的所有178例GEP-NEN患者，同样pNENs最多，共62例（占34.8%），其次是直肠，共36例（占20.2%）。第十页，共四十九页，2022年，8月28日诊断术语的不断变化NeuroendocrinetumoursAPUdomaCarcinoidtumoursKarzinoide1907196919282000OberndorferPearseMasson(WHO2000)2010Neuroendocrineneoplasm(WHO2010)第十一页，共四十九页，2022年，8月28日对既往名称有了新的认识“类癌”：一词既往是对所有NEN的总称（包括肺及其他部位）；从2000年起，WHO建议将逐渐废除“类癌”一词。不再使用“APUD肿瘤”、“弥散神经内分泌系统肿瘤”这两个名词。典型类癌/不典型类癌仅在呼吸系统的NET中使用。第十二页，共四十九页，2022年，8月28日统一的病理学分类2000年以后，全球使用的统一的病理学分类分为三种：WHO分类、AJCC/UICC分类、ENETS分类。2010年WHO发布了最新的消化道神经内分泌肿瘤病理学分类，该分类具有以下几个特点：进一步规范了消化道神经内分泌肿瘤的命名，提出“神经内分泌瘤”的概念整合了北美和欧洲的病理学分类针对原有WHO2000的巨大改动13第十三页，共四十九页，2022年，8月28日GEP-NET2010WHO最新分类标准*WHO1980WHO2000WHO2010I类癌1、高分化内分泌肿瘤a1、神经内分泌瘤1级(类癌)a2、高分化内分泌癌b2、神经内分泌瘤2级b3、低分化内分泌癌/小细胞癌3、神经内分泌癌b,c(大细胞型,小细胞型)II粘液类癌4、混合型外-内分泌癌4、混合型腺-神经内分泌癌III混合型类癌-腺癌a高分化内分泌肿瘤和高分化内分泌癌的区别在WHO2000分类标准中有具体阐述。WHO2010中的神经内分泌肿瘤2级并不完全等同于WHO2000中的高分化内分泌癌。b括号中的名词是在国际疾病分类肿瘤学部分(ICD-O)中的命名。c这部分疾病以往被称为“神经内分泌肿瘤3级”,但是WHO2010并不推荐这种命名,这是因为“神经内分泌肿瘤”这一名词,从字义上是指分化好的。*2010年中国GEPNET病理专家共识修改版第十四页，共四十九页，2022年，8月28日使用核分裂象或Ki67%指数分级分级核分裂象，10HPF1，3Ki67指数，％2神经内分泌瘤1级<2≤2神经内分泌瘤2级2-203-20神经内分泌癌>20>201、10HPF高倍视野＝2mm2（视野直径0.50mm，单个视野面积0.196mm2）,至少评估高分裂相区域的50个视野。2、MIB1抗体；在细胞核高标记区内每500-2000个细胞的阳性百分比。3、应根据实际显微镜物镜镜头进行换算（若使用视野直径0.65mm的物镜，单个视野面积则为0.332mm2）。WHO2010根据核分裂象或Ki67%阳性指数进行分级。15第十五页，共四十九页，2022年，8月28日WHO2010GEPNET中所有可以使用的疾病名称食管/肛管胃壶腹部小肠阑尾结直肠肝外胆管/胆囊胰腺神经内分泌瘤G1√√√√√√√√神经内分泌瘤G2√√√√√√√√神经内分泌癌大细胞类型√√√√√√√√小细胞类型√√√√√√√√混合型腺-神经内分泌癌√√√√√√√EC细胞、产生5-羟色胺的神经内分泌肿瘤√√√√√√产生胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤）√√√产生生长抑素的神经内分泌肿瘤√√√节细胞副神经节瘤√√√√L细胞、产生胰高血糖素样肽和PP/YPP的神经内分泌肿瘤√杯状细胞类癌√√小管状类癌√√胰高血糖素瘤√胰岛素瘤√血管活性肠肽瘤√第一诊断第二诊断第十六页，共四十九页，2022年，8月28日国际疾病分类(ICD)表明：绝大多数NEN具有恶性潜能第十七页，共四十九页，2022年，8月28日疾病概况病理共识更新解读18第十八页，共四十九页，2022年，8月28日2010年版（第一版）中国胃肠胰

神经内分泌肿瘤病理学诊断共识回顾2010年11月，2010年胃肠胰腺NET病理专家共识会在北京召开。8名专家经过激烈的讨论，达成了共识。并在2011年4月《中华病理学杂志》上发表。根据共识意见：规范胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断主要诊断参考WHO2010分类参考WHO2010对功能性诊断和TNM分期的意见。19第十九页，共四十九页，2022年，8月28日2013年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识更新背景集中了国内在神经内分泌肿瘤领域的病理专家，代表了更为权威和广泛的病理学家的意见。针对最新的研究进展和疾病认识对原有共识进行修订，对神经内分泌肿瘤病理报告进一步规范。达成一致意见发表在《中华病理学杂志》，并在国内进行广泛推广，进一步提高神经内分泌肿瘤规范化的病理诊断，为病患的规范化治疗奠定基础。20第二十页，共四十九页，2022年，8月28日第二届中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理

专家组成员曹登峰（北京大学肿瘤医院）陈杰（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）陈丽荣（浙江大学医学院附属第二医院)金晓龙（上海交通大学医学院附属瑞金医院）李甘地（四川大学华西医院）李增山（西京医院）刘卫平（四川大学华西医院）刘艳辉（广东省人民医院）吕宁（中国医学科学院肿瘤医院）盛伟琪（复旦大学附属肿瘤医院复旦大学上海医学院肿瘤学系）孙保存（天津肿瘤医院）赵坡（中国人民解放军总医院）郑杰（北京大学医学部）周晓军（南京军区总院）朱雄增（复旦大学附属肿瘤医院复旦大学上海医学院肿瘤学系）姓名按汉语拼音字母顺序排列:第二十一页，共四十九页，2022年，8月28日22第二十二页，共四十九页，2022年，8月28日2013年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤

病理学诊断共识更新要点详细阐述NEN的组织病理学形态特点和分化提出高增殖活性NET概念Ki-67指数临界值更新及增殖活性指数的计数第二十三页，共四十九页，2022年，8月28日NEN的组织病理学形态特点和分化组织病理学形态是诊断GEP-NEN的基础，判断组织学分化程度是NEN诊断的重要步骤。NEN分为高分化的NET和低分化的NEC，它们具有不同的分子机制、基因表达、治疗方法和组织病理学形态。“类癌”这一名称已有一百多年的历史，但由于它既不能反映NEN起源及具有激素分化的特性，也不能提示肿瘤生物学行为，因此建议常规病理诊断时不再使用“类癌”这一名称。第二十四页，共四十九页，2022年，8月28日分化好的NET和分化差的NEC

分子机制存在不同KloppelG.etal.InternationalCollaborationonNeuroendocrineTumors.Vienna,Austria.2011第二十五页，共四十九页，2022年，8月28日分化好的NET和分化差的NEC

基因表达存在区别从基因表达来看，小细胞NEC和大细胞NEC相似NEC（分化差）与NET（分化好）存在明显区别AmJSurgPathol2012；36:173-184第二十六页，共四十九页，2022年，8月28日分化好的NET和分化差的NEC的

治疗方法不同第二十七页，共四十九页，2022年，8月28日分化好的NET和分化差的NEC的

治疗方法不同（续）第二十八页，共四十九页，2022年，8月28日高分化的NET具有典型的组织病理学形态光镜下瘤细胞排列成实性巢状（图1a）、缎带状（图1b）、小梁状（图1c）或腺管样（图1d）。肿瘤细胞形态均匀一致，为小细胞或中等大小细胞，多边形，胞浆中等量或丰富，嗜伊红（图1e）、双染或透亮，部分呈细颗粒状（图1f）；核圆形或卵圆形，大小形态规则，染色质呈略粗的颗粒状；核仁一般不明显。在瘤细胞巢外周有丰富的小血管和多少不等的纤维间质围绕。UPDATE第二十九页，共四十九页，2022年，8月28日低分化NEC的组织病理学形态典型的低分化的NEC包括小细胞神经内分泌癌（简称小细胞癌）和大细胞神经内分泌癌，形态与肺的相应肿瘤相同。小细胞癌的瘤细胞小、呈圆形或卵圆形，似淋巴细胞，有些瘤细胞拉长呈纺锤状，胞浆稀少，核细颗粒状或深染，核仁不明显，分裂象易见，呈弥漫分布或巢团状排列，常伴坏死（图2a）。值得指出的是小细胞癌的瘤细胞一般小于3个淋巴细胞，但是偶尔可以大于3个淋巴细胞，甚至为巨细胞，只要满足其它形态特点仍然可以诊断为小细胞癌。大细胞神经内分泌癌的瘤细胞往往大于3个淋巴细胞，染色质粗颗粒状，核仁明显，胞浆丰富，坏死和核分裂象易见，呈器官样、菊形团状排列或弥漫分布，常伴片状或地图状坏死（图2b）。UPDATE第三十页，共四十九页，2022年，8月28日混合性腺神经内分泌癌（MANECs）MANECs指同时具有腺腔形成的传统型腺癌和神经内分泌肿瘤形态特点的上皮性肿瘤，两种成分至少各占肿瘤的30%，少数情况下，可以是鳞状细胞癌和神经内分泌肿瘤的混合。免疫组化染色显示传统型腺癌中出现散在的、神经内分泌标记阳性的细胞，不符合MANECs诊断标准。2013中国病理共识不建议使用“腺癌伴神经内分泌分化”的诊断名称，以免给临床医生带来概念上的混淆和治疗上的疑惑。BaruchBrenneretal.JCO,2004,22(13):2730-2739第三十一页，共四十九页，2022年，8月28日2013年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤

病理学诊断共识更新要点详细阐述NEN的组织病理学形态特点和分化提出高增殖活性NET概念Ki-67指数临界值更新及增殖活性指数的计数第三十二页，共四十九页，2022年，8月28日根据WHO2010，G3=NEC（分化差）198020002010I类癌1.高分化神经内分泌瘤（WDET）a1.NETG1（类癌）b2.高分化神经内分泌癌（WDEC）a2.NETG2a3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）3.NEC（大细胞或小细胞癌）b,cII粘液类癌4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）4.混合性腺内分泌癌（MANEC）III混合性类癌-腺癌IV假瘤性病变5.瘤样病变（TLL）5.增生性和肿瘤前病变G，分级;NEC，神经内分泌癌;NET，神经内分泌瘤a.WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义;G2NET不能完全转为WHO2000分类的WDECb.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码c.“NETG3”不推荐使用，因为NET被定义为高分化

第三十三页，共四十九页，2022年，8月28日研究目的探讨是否所有NET都可以根据2010WHO分类标准进行分类研究方法为期1年的前瞻性、流行病学研究，旨在评价新诊断NET的特点及病理诊断自2010年8月至2011年7月，法国的所有病理实验室都受邀登记所有GEP-NET&pNET病例，小细胞癌除外研究者需对GEP-NET患者根据WHO2000进行形态学分类；并根据ENETS进行组织学分级(有丝分裂指数,Ki67指数)PRONET研究显示，存在分化好的G3NENWell-differentiatedgrade3digestiveneuroendocrinetumors:Mythorreality?ThePRONETstudygroup.2012ASCOAnnualMeeting JClinOncol30,2012(supple;abstr4129)第三十四页，共四十九页，2022年，8月28日研究结果500中心，80人参与；1340/1417例符合标准进行分析；778(58.1%)例为GEP-NET分化良好：660/778(85%)例；低分化：72/778(9%)例；

46/778(6%)例为混合性腺神经内分泌癌,未分类,或无法评估G1:422/778(54.2%)；G2:220/778(28%)；G3:104/778(13.5%)；未确认：32(4.1%)G3患者中,72/104(69%)例为低分化，21/104(20%)例为分化良好(平均Ki67指数为35%,范围介于25%-60%之间),11/104(10.5%)例为混合性腺神经内分泌癌结论分级&分化总体一致，但部分G3患者分化良好未来的分类应考虑该类肿瘤，以帮助临床医生确定治疗策略PRONET研究显示，存在分化好的G3NEN第三十五页，共四十九页，2022年，8月28日2010NETNEC分级神经内分泌肿瘤G1G2G3近年来的新观念：G3≠NEC（分化差）第三十六页，共四十九页，2022年，8月28日提出高增殖活性NET概念目前，临床上对于组织形态学分化良好，但分级达到G3（但Ki67指数一般不超过60%）的这部分无法归类的NEN患者应当采用何种治疗方法尚无定论。为了进一步认识和研究这些特殊病例，2013中国共识建议在临床病理诊断时予以特别关注和重视。提议将这部分形态学不符合低分化NEC、分化良好，而Ki67指数超过20%（一般不超过60%）的NEN命名为“高增殖活性的NET”，以区别于NECG3。UPDATE第三十七页，共四十九页，2022年，8月28日男，77岁，进食后不适；胃镜：胃体结节状隆起核分裂象12个/10HPF举例摘自盛伟琪教授PPT第三十八页，共四十九页，2022年，8月28日SynCgA第三十九页，共四十九页，2022年，8月28日Ki67+35%“高增殖活性NET”第四十页，共四十九页，2022年，8月28日2013年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤

病理学诊断共识更新要点详细阐述NEN的组织病理学形态特点和分化提出高增殖活性NET概念Ki-67指数临界值更新及增殖活性指数的计数第四十一页，共四十九页，2022年，8月28日

第一版中国病理共识依据WHO2010标准

神经内分泌肿瘤（1级）神经内分泌肿瘤（2级）神经内分泌癌（3级）核分裂象

<2

2–20 >20(10HPF)Ki67指数（%）≤2

3–20

>20

采用Ki67阳性指数、核分裂像判断分级42第四十二页，共四十九页，2022年，8月28日近年研究发现，以2%作为Ki67阈值

无法区分G1和G2肿瘤的疾病进展风险多中心回顾性分析了202例进展期P-NET

变量

Ki-67阈值疾病进展HR

95%CI

p值低分化3.592.29‒5.61<0.001分级(WHO标准)2v13‒20%v≤2%1.520.96‒2.420.0743v1>20%v

≤2%3.431.89‒6.23<0.0013v2>20%v3‒20%2.111.38‒3.22<0.001PanzutoF,etal.JClinOncol2011;29:2372‒7第四十三页，共四十九页，2022年，8月28日

以5%作为Ki67阈值，可有效区分G1和G2肿瘤的疾病进展风险

变量

Ki-67截点值疾病进展HR

95%CI

p值分级2v16‒20%v≤5%1.701.16‒2.500.0063v1>20%v

≤5%2.851.80‒4.51<0.0013v2>20%v6‒20%1.791.12‒2.87<0.015PanzutoF,etal.JClinOncol2011;29:2372‒72.ScarpaA,etal.ModPathol2010;23:824‒33Ki67临界值更新第四十四页，共四十九页，2022年，8月28日Ki67临界值更新目前Ki67指数2%和20%分别是区分G1和G2、G2和G3的临界值，但是有部分研究结果对此分级方法提出了质疑。至少在胰腺NEN，Ki67指数作为分级的指标，其临界值的设定需要进一步探讨。新版共识建议在病理诊断报告中必须包括Ki