神经精神药理课件

神经精神药理课件第一页，共一百零五页，2022年，8月28日ItalyRussiaMexicoKoreaNorthKoreaChinaJapan第二页，共一百零五页，2022年，8月28日第三页，共一百零五页，2022年，8月28日第四页，共一百零五页，2022年，8月28日肉食杂食草食第五页，共一百零五页，2022年，8月28日第六页，共一百零五页，2022年，8月28日那么，人为什么要在晚上睡眠呢？松果体分泌的褪黑激素令人入睡的缘故。褪黑激素的分泌在夜间达到高峰，在日照下分泌受抑制，所以人要在夜间睡眠。第七页，共一百零五页，2022年，8月28日睡眠压力与昼夜节律第八页，共一百零五页，2022年，8月28日生物节律（生物钟）第九页，共一百零五页，2022年，8月28日睡眠研究史“脑贫血”说：经过白天的活动，到了晚上，活动减少，输入到大脑的血液减少，导致脑贫血，引起睡眠。“睡眠素或疲劳素”说：睡眠剥夺动物脑脊液注入正常动物脑室——迅速入睡。睡眠中枢说：大脑内——睡眠中枢，发出睡眠指令。睡眠的神经突触暂停说：晚上，大脑的神经突触暂停工作。第十页，共一百零五页，2022年，8月28日睡眠研究史“生物钟效应”睡眠理论：生物学家认为，睡眠是遵循人体生物钟进行的按时作息。睡眠本能说，又称蛰伏本能说：认为睡眠是人类对黑夜的本能反应。大脑的内抑制扩散说：认为大脑的内抑制扩散到全身，于是就导致睡眠。中医学的阴阳睡眠说：中医学认为，大脑活动由活动转为静止，人体即进入睡眠。第十一页，共一百零五页，2022年，8月28日巴甫洛夫：狗丧失视﹑听﹑嗅觉，结果引起了长期睡眠——感觉刺激的不断作用在维持觉醒状态有重要意义。睡眠研究史第十二页，共一百零五页，2022年，8月28日睡眠觉醒觉醒睡眠刺激刺激刺激丘脑睡眠研究史第十三页，共一百零五页，2022年，8月28日20世纪40年代后，脑干网状结构上行性激活系统对维持觉醒有重要作用。系统的非特异性冲动减弱——大脑皮层的紧张性就会下降——睡眠状态，睡眠——被动抑制与觉醒。睡眠研究史第十四页，共一百零五页，2022年，8月28日60年代后，中枢维持睡眠与觉醒通路——

睡眠-觉醒机制生物钟周期性地开启通向睡眠诱导区的通道，它们再分别经上行激动系统和抑制系统实现对皮质的易化和抑制，产生觉醒和睡眠。睡眠研究史第十五页，共一百零五页，2022年，8月28日与睡眠机制有关的神经结构包括：1）视交叉上核suprachiasmaticnucleus；2）丘脑thalamusopticus、下丘脑hypothalamus；3）脑干中缝核raphenuclei、孤束核solitarynucleus；4）网状结构formatioreticularis；5）大脑皮质cerebralcortex。生物钟周期性地开启通向睡眠诱导区的通道，它们再分别经上行激动系统和抑制系统实现对皮质的易化和抑制，产生觉醒和睡眠。第十六页，共一百零五页，2022年，8月28日VLPO：腹外侧视前区第十七页，共一百零五页，2022年，8月28日Orexin:促觉醒肽；Hypocretin:下视丘分泌素第十八页，共一百零五页，2022年，8月28日第十九页，共一百零五页，2022年，8月28日第二十页，共一百零五页，2022年，8月28日Brainregionsandregulatorycircuitsinvolvedinsleep.

第二十一页，共一百零五页，2022年，8月28日生理振荡器自稳态与生理节律的集成睡眠稳态睡眠-觉醒开关间脑上行促觉醒系统环境、光周期视网膜中枢与外周生物节律睡眠-觉醒调控系统生理节律相关下丘脑神经递质褪黑激素第二十二页，共一百零五页，2022年，8月28日第二十三页，共一百零五页，2022年，8月28日第二十四页，共一百零五页，2022年，8月28日真的睡了吗？第二十五页，共一百零五页，2022年，8月28日1875年Caton:家兔和犬脑电活动波.1929年Berger:从其儿子的头皮上首次记录到了人类的脑电波，并观察到睡眠和觉醒状态下，脑电图有显著不同.1953年美国芝加哥大学生理教研室的Kleitman教授:发现快动眼睡眠(

REM)—慢波（SWS）睡眠脑电(EEG)技术的发展觉醒快动眼1期2期3期4期觉醒快动眼第二十六页，共一百零五页，2022年，8月28日第二十七页，共一百零五页，2022年，8月28日左侧右侧第二十八页，共一百零五页，2022年，8月28日第二十九页，共一百零五页，2022年，8月28日第三十页，共一百零五页，2022年，8月28日睡眠的生理意义促进人体生长发育

“生长激素”，睡眠时大量分泌——“能睡的孩子长得快”睡眠能保护脑力，使精神充沛。

睡眠——保护性措施；人体大多数功能降低，有利于营养供给，弥补损耗。第三十一页，共一百零五页，2022年，8月28日快动眼（REM）睡眠

大脑对信息进行重新处理，做梦实现心理或情感自适应；内源性刺激促进中枢神经系统的发育；有利于建立新的神经突触联系而促进巩固记忆活动。第三十二页，共一百零五页，2022年，8月28日睡眠的生理意义消除疲劳、恢复体力

肌肉紧张度普遍降低；心跳减慢10～30次；血压降低10～20毫米汞柱；呼吸次数减少，吸气明显延长，肺的通气量可减少25%；唾液减少；尿分泌减少，尿的浓度却增加；泪液减少，汗液增加；基础代谢率可降低10%一20%。人体的合成代谢占优势。第三十三页，共一百零五页，2022年，8月28日脑和整个神经系统以至全身最彻底的一种休息方式——脑神经细胞维修和保养；大脑保护性抑制：脑细胞——消耗大量能量——疲劳——脑细胞会主动从兴奋转入抑制——睡眠——能量重新积累，疲劳消除——身体的自卫；连续72到90小时不睡眠——“精神异常”。中世纪的刑罚——“不准睡眠”睡眠的生理意义第三十四页，共一百零五页，2022年，8月28日——快速眼动阶段实验例：睡眠剥夺大白鼠：血液受到细菌感染而死亡的——严重缺乏睡眠——损害了免疫功能，使其丧失对细菌侵袭的抵抗力而致死。免疫系统得到某种程度的修整和加强第三十五页，共一百零五页，2022年，8月28日第三十六页，共一百零五页，2022年，8月28日第三十七页，共一百零五页，2022年，8月28日第三十八页，共一百零五页，2022年，8月28日失眠入睡困难（上床超过30分钟以上无法入睡）维持睡眠障碍（易醒、早醒和再入睡困难）。睡眠质量低下、多梦（怪梦、噩梦）、睡眠时间明显减少，彻夜不眠.睡眠障碍第三十九页，共一百零五页，2022年，8月28日第四十页，共一百零五页，2022年，8月28日Studiesontheneuropathophysiologyofinsomniaoverthelastdecadehavefoundthatthissleepdisorderiscausedby:Responded:Damagetoneuronsthatpromotesleep17%Dysfunctioninthearousalpathways26%SuppressionofHPAaxis33%Anxiety24%Insomniaisadisorderofhyperarousalinwhichthepathwaysthatpromotewakefulnessarealwaysactive,dayandnight.√第四十一页，共一百零五页，2022年，8月28日国外发生率为15.6%—19%。北京地区：16.7%，（男性24.8%，女性为9.1%）。打鼾随年龄递增。60岁以上，约60%的男性和45%的女性是习惯性打鼾者。第四十二页，共一百零五页，2022年，8月28日睡眠性呼吸暂停症帕克斯(Parkes，1985)分类肥胖通气不良综合征：obesityhypoventilationsyndrome第四十三页，共一百零五页，2022年，8月28日睡眠性呼吸暂停症第四十四页，共一百零五页，2022年，8月28日第四十五页，共一百零五页，2022年，8月28日白昼多眠或瞌睡过多夜间睡眠过久心率并不减慢，说明患者在睡眠期间休息不充分。原发性多眠症属遗传病另一种伴有食欲亢进，肥胖和呼吸不足等症的多眠症。多眠症第四十六页，共一百零五页，2022年，8月28日多动腿综合征Legrestless第四十七页，共一百零五页，2022年，8月28日突然入睡，不能自控持续数秒至数分钟肌张力丧失产生猝倒发作时和REM睡眠相似先天性发作性睡眠病第四十八页，共一百零五页，2022年，8月28日刺激性障碍:梦游症、遗尿和夜惊第四十九页，共一百零五页，2022年，8月28日突然惊醒，两眼直视，表情紧张恐惧，呼吸急促，心率增快，伴有大声喊叫、骚动不安发作1～2分，复入睡晨醒后不能回忆。睡眠开始15～30分钟内出现属于NREM期夜惊第五十页，共一百零五页，2022年，8月28日睡瘫症-鬼压身在睡眠期间发生了短暂的不能自主运动（就像突然间瘫痪了）的恐怖体验。清楚感觉到周围的环境身体动不了想说话又说不出来想睁眼也睁不开伴有相应的梦境产生幻觉。第五十一页，共一百零五页，2022年，8月28日精神性疾病与睡眠双相情感障碍抑郁症第五十二页，共一百零五页，2022年，8月28日Youaretreatingadepressedpatientwhohascomplainedofinsomnia.Whichofthefollowingrecommendationswouldhelpyourpatientmost?Responded:Treatthedepressiononlybecausetheinsomniaisprobablyasymptomofdepressionandwillresolvewithdepressiontreatment5%Treatthedepressionandrecommendmorningexerciseandgoodsleephygienefortheinsomnia21%Treatthedepressionandinsomniasimultaneously64%Treatthedepressionfirstandtreattheinsomniaifitdoesnotresolvewithin2months10%Treatbothdisorderssimultaneously.Patientswhoaredepressedandreceivetreatmentfordepressionandinsomniahavegreaterimprovementintheirnonsleep-relateddepressionsymptomscomparedwithpatientstreatedwithantidepressantsalone.Insomniatreatmentenhancesdepressiontreatmentresponse.√第五十三页，共一百零五页，2022年，8月28日Comparedwithindividualswhodonothaveinsomnia,patientswithinsomniaareatgreaterriskofdevelopingwhichofthefollowingdisorders?Responded:Migraines7%Erectiledysfunction1%Depression85%Sleepapnea7%Patientswithinsomniaaremorelikelytodevelopdepression.Astudyofthird-andfourth-yearmedicalstudentswithandwithoutinsomniafoundthatriskofdepressionwas4-foldhigherover30yearsinthosewhohadinsomniaasmedicalstudents.√第五十四页，共一百零五页，2022年，8月28日第五十五页，共一百零五页，2022年，8月28日第五十六页，共一百零五页，2022年，8月28日恶劣心境与睡眠障碍恶劣心境：伴有各种症状的情绪低落至少两年以上。睡眠异常的发生率约为77%睡眠时相分析：NREM与REM睡眠的变化与MDD的相同。入睡潜伏期变化不大难题：这些睡眠障碍是因为情感障碍所致的生理节律紊乱造成的还是睡眠本身的内部机能障碍导致的还无法确定。第五十七页，共一百零五页，2022年，8月28日双相情感障碍和睡眠躁狂与抑郁发作交替发生。与单纯的躁狂症患者相比，睡眠效率高一些。抑郁时相时多导睡眠图表现与MDD相似。躁狂时相时，患者对睡眠需求减少，多导睡眠图表现为：总睡眠时间显著减少，REM睡眠潜伏期减少，NREM睡眠的第3，4期可能减少。第五十八页，共一百零五页，2022年，8月28日循环性情感障碍与睡眠症状较双相情感障碍轻，主要特点为慢性（2年以上）的情绪波动。严重入睡不能，夜间坐立不安以及疲劳感，睡眠连续性和睡眠结构异常，delta睡眠减少，REM睡眠潜伏期缩短。第五十九页，共一百零五页，2022年，8月28日精神病与睡眠精神分裂症常见，表现为妄想，幻觉，行为不连贯等。患者睡眠潜伏期延长，4期睡眠减少，REM睡眠潜伏期缩短，密度增加，正常梭形波减少，SWS减少。抗精神病药物治疗后，睡眠情况好转。治疗4周后，睡眠的连续性改善，REM潜伏期轻度增加，而其他睡眠结构不变；治疗1年后，REM睡眠潜伏期延长，时长及数目增多，而SWS无明显变化。第六十页，共一百零五页，2022年，8月28日心境障碍与睡眠焦虑症恶劣心境惊恐症精神病第六十一页，共一百零五页，2022年，8月28日焦虑症与睡眠广泛性焦虑与睡眠惊恐障碍与睡眠创伤后应激障碍与睡眠第六十二页，共一百零五页，2022年，8月28日创伤后应激障碍与睡眠入睡困难，夜醒次数和时间增多，总睡眠时间减少。REM睡眠次数增多，REM睡眠平均时间减少；从REM睡眠直接觉醒增多。睡眠图：睡眠效率可能不变。创伤后应激障碍第六十三页，共一百零五页，2022年，8月28日精神药物导致的睡眠障碍1、酗酒造成的睡眠障碍2、兴奋剂依赖的睡眠障碍3、镇静，催眠和抗焦虑药依赖的睡眠障碍第六十四页，共一百零五页，2022年，8月28日惊恐障碍（PD）与睡眠PD以过度恐惧和濒死感为特征，可能继发于情绪低落，酗酒和镇静催眠药滥用。夜间的惊恐（NP）发作会导致突然的觉醒，并伴发惊恐症状；患者再入睡困难。除失眠外，还会伴有睡眠麻痹，入睡前幻觉。NP患者NREM睡眠总功率（TP）增加；PD患者REM睡眠TP和低频波功率增加。时相分析结果：睡眠效率降低，在NREM2期转入SWS时突然觉醒伴有惊恐发作；入睡时较少发生PD同时治疗伴发的失眠可提高对PD的治疗效果。第六十五页，共一百零五页，2022年，8月28日酗酒造成的睡眠障碍治疗后，失眠与酗酒是否复发显著相关。酒精戒断，REM↓

，梦境增加，EEG显示持续的SWS减少以及睡眠持续性受损。急性酒精摄入，前半夜促进睡眠，后半夜相反。长期酗酒影响睡眠连续性，失眠，戒酒后消失。第六十六页，共一百零五页，2022年，8月28日兴奋剂依赖的睡眠障碍安非他明，麻黄碱，可卡因，甲状腺激素、咖啡因，茶碱第六十七页，共一百零五页，2022年，8月28日第六十八页，共一百零五页，2022年，8月28日镇静，催眠和抗焦虑药依赖的睡眠障碍镇静催眠药正常情况下增加睡眠撤药后会发生失眠，虽然睡眠结构会改善，但是睡眠质量依然不高。第六十九页，共一百零五页，2022年，8月28日酒精抗癫痫药抗抑郁药抗组胺药抗高血压药抗精神病药甾体激素尼古丁类阿片类镇静催眠药兴奋剂影响睡眠的药物第七十页，共一百零五页，2022年，8月28日第七十一页，共一百零五页，2022年，8月28日药物商品名研发与上市公司上市时间上市国家佐匹克隆Zopiclone亿梦返法国Synthelab1987,12法国唑吡坦Zolpidem思诺思法国Synthelab;Sanofi-anvat1988,2法国阿吡坦AlpidemAnanxyl法国Synthelab1988,2法国扎莱普隆Zaleplon百介民Sonata美国Wyeth-Aygerst;AmericanHomeProducts1999,7丹麦，瑞典艾司佐匹克隆Eszopiclone鲁尼斯塔Lunesta美国Sepracor2004,12美国茚地普隆Indiplon美国Neurocrin;Biosciences2005,10美国雷美替胺RamelteonRozerem日本Takeda制药2005,9美国第七十二页，共一百零五页，2022年，8月28日第七十三页，共一百零五页，2022年，8月28日脑白金：“可以调整人体生物节律”，“改善睡眠”，“调整肠道”，“减少有害物质的吸收”。美国联邦食物与药品管理局（FDA）：“孕期或哺乳期妇女、抑郁型精神病患者、正在驾车和机械操作者、青少年、自身免疫性疾病患者”不宜服用。“脑白金”厂家宣称：“20多年前，科学家才发现，人脑的核心是位于大脑正中央仅有黄豆粒大小的脑白金体”第七十四页，共一百零五页，2022年，8月28日Sleepduration:

Sleepquality:

Physiologicalindices:

nonREMsleepapproximately80%Behaviouralindices:Whatisthe‘right’amountofsleep?第七十五页，共一百零五页，2022年，8月28日“合适”的睡眠时间?第二天醒后精神饱满为准。只要符合自己的睡眠习惯、能够保证白天精力充沛、醒后没有疲乏感即可。第七十六页，共一百零五页，2022年，8月28日关于“Reasearch,

Discovery&DevelopmentofDrug”第七十七页，共一百零五页，2022年，8月28日Market

SharesofLeadingPharmaceuticalCompanies第七十八页，共一百零五页，2022年，8月28日核心动力：临床需求——患者的需求经济效益风险临床风险——药效、安全性、便利企业风险——市场前景的判断与投入第七十九页，共一百零五页，2022年，8月28日Stagesinthedrugdiscoveryprocess.medicalneed—project—chemicalstesting—a‘hit’invitro—invivoactivity(animalmodel)—candidate—toxicologicaltestinginanimals—InvestigationalNewDrugApplication(IND)—clinicaltrials—NewDrugApplication(4–7%)第八十页，共一百零五页，2022年，8月28日

R&D第八十一页，共一百零五页，2022年，8月28日BiochemicalClassesofDrugTargetsofCurrentTherapies*Receptors,45%Enzymes,28%Hormones&factors,11%DNA,2%Nuclearreceptors,2%Ionchannels,5%Unknown,7%(N=483)*J.Drews.Drugdiscovery:Ahistoricalperspective.Science287,1960-1964,2000.Targetsresearch第八十二页，共一百零五页，2022年，8月28日AsherMullard.NATUREREVIEWS|DRUGDISCOVERY2013，12：87-88第八十三页，共一百零五页，2022年，8月28日生物标记物Biomarker临床应用诊断性标记物疾病严重度标记物疾病预后标记物疗效标记物研究性标记物不恰当的统计分析？例：前列腺酸性磷酸酶（PAP）前列腺特异抗原(PSA)，癌胚抗原（CEA）第八十四页，共一百零五页，2022年，8月28日第八十五页，共一百零五页，2022年，8月28日Lomas,DavidA.NatureReviewsGenetics,2002,3(10):759-768“β-淀粉样蛋白”假说第八十六页，共一百零五页，2022年，8月28日老年痴呆Alzheimer’sdiseaseAD可延续20年，早期或轻度9年，中期或中度5年，恶化6年第八十七页，共一百零五页，2022年，8月28日EvidenceshowingthatbrainAb42concentrations,arecognisedmarkerofAlzheimer-relatedpathology,increasesinsubjectsdiagnosedwithmulti-infarctdementiasubjectscomparedtoADsubjects.Notethatthepeptideextractedfromtemporalcortexalsograduallyincreasedamongnondementedcontrols,butnotasmuchasthoseinADsubjects.Symbols:triangles,AD;squares,MID;diamonds,normalcontrols.第八十八页，共一百零五页，2022年，8月28日DrugdevelopmentinAlzheimer’sdisease第八十九页，共一百零五页，2022年，8月28日系统生物学—整合、信息、干涉第九十页，共一百零五页，2022年，8月28日NobelPrizein1998EarlSutherlandFeridMurad(1936–)LouisIgnarro(1941–)RobertFurchgott(1916–)第九十一页，共一百零五页，2022年，8月28日第九十二页，共一百零五页，2022年，8月28日指哪儿，打哪儿？还是打哪儿，指哪儿？第九十三页，共一百零五页，2022年，8月28日Pre-clinicalevaluation第九十四页，共一百零五页，2022年，8月28日第九十五页，共一百零五页，2022年，8月28日第九十六页，共一百零五页，2022年，8月28日世界上有三种谎言：谎言，弥天大谎，统计数据本杰明·迪斯雷利Jieming·Disraeli达莱尔·哈夫DaLyle·hough《Howtoliewithstatistics》“普查工作者并非居心叵测之徒，但并非所有的数据都产生于良好的环境，也并不是所有的数据都会附有对精确度的说明。”第九十七页，共一百零五页，2022年，8月28日溯本求源？第九十八页，共一百零五页，2022年，8月28日主张把高级运动形式还原为低级运动形式的一种哲学观点。认为现实生活中的每一种现象都可看成是更低级、更基本的现象的集合体或组成物，因而可以