2022儿童自身免疫性脑炎用药(全文)

2022儿童自身免疫性脑炎用药（全文）一线治疗方案主要选用激素、血浆置换和静脉丙种球蛋白脑炎是儿童神经系统常见疾病，近年随着自身抗体检测技术的广泛应用，很多脑炎患儿被确诊为自身免疫性脑炎（AE）。AE在儿童中患病率（10.5/10万）明显高于成人（2.2/10万）[1]。AE按病变位置可分为血管炎型、灰质受累为主型、白质受累为主型[2]。2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[3]从免疫学角度出发将其分为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、其他AE综合征、边缘性脑炎。其中抗NMDAR脑炎在儿童AE中占35%[4]。近年国内AE的诊断规范、专家共识得到不断完善，但是这些规范主要是以成人为主。而AE在儿童和成人中的表现、诊断及治疗方案等方面存在差异，成人的诊断规范、专家共识并不能直接用于儿童。随着儿童AE患者越来越多，临床儿科医师也对此进行多方面的研究，本文主要对近年儿童AE的临床防治等进展进行总结，以供临床参考。一、对儿童AE的预防有报道显示，51例单纯疱疹病毒患者1个月内发生AE14例（27%），其中抗NMDAR脑炎9例[5]。因此，对儿童病情存疑时应尽早给予有关抗体检测，尽早确诊以便采取更好的治疗，改善其预后。当儿童出现以下状况时可考虑为AE并提前治疗；儿童情绪及精神状态突发转变、记忆力下降；突发癫痫但与常见癫痫有所不同，脑脊液细胞数上升，MRI提示脑炎，出现新的局灶性神经系统症状；排除其他可能性[6]。有人[7]对儿童AE患者与健康儿童的维生素A、维生素E水平进行比较，发现AE患儿的外周血维生素A、维生素E水平显著低于健康儿童，说明维生素A、维生素E水平下降对AE患儿的神经系统功能造成严重影响，补充适量的维生素A、维生素E有助于患儿临床症状的好转。二、对儿童AE的治疗AE治疗方案采用一线和二线治疗为主，且治疗前一般先筛查病毒感染及肿瘤等并给予相应治疗。1、一线治疗一线治疗方案主要是选用激素、血浆置换（TPE）和静脉丙种球蛋白（IVIG）。临床[8]对儿童AE患者开展甲强龙与IVIG联合治疗，结果显示联合治疗的效果比单一使用甲强龙治疗的效果更好，有效率可达80.0%，且对患儿激素水平的不良影响更小。另有[9]研究显示，地塞米松在治疗感染后自身免疫性脑脊髓炎中的抗炎症及抗水肿效果比甲强龙更好。激素治疗严重的中枢神经系统脱髓鞘患者效果甚微，TPE对该类患者的治疗有效率可达73%[10]。在儿童患者中，激素的剂量有较大差异，静脉冲击治疗一般为甲泼尼30mg/（kg·d），最大日剂量为1000mg，应用3～5d后根据病情逐渐减量。IVIG一般应用2g/kg，分次使用[2]。2、二线治疗二线治疗主要是以环磷酰胺和利妥昔单抗注射液等为主，在治疗过程中还应进行对症治疗。同时，应针对临床症状进行对症支持治疗，如癫痫症状的控制一般选用广谱抗癫痫药物，如地西泮和丙戊酸钠等[2]。三、儿童重症AE的治疗难点虽然目前已有成人AE治疗的建议或专家共识，但至今没有明确儿童重症AE治疗策略可循。儿童重症AE治疗至少应该包括以下方面：免疫治疗、继发癫痫及癫痫综合征的治疗。1、免疫治疗一线免疫治疗包括类固醇激素、IVIG、TPE等。比较认可的仍是高剂量甲基泼尼松龙方案[30mg/（kg·d），最大不超过1g/d，连续3~5d后减量为1~2mg/（kg·d）维持约12周]，或联用IVIG2g/kg（2~5d）。有条件时可以联合TPE，每日或隔日1次，连续数次症状改善后延长间隔时间（一般需要3~5次））[11]。对于经一线治疗10日左右未见改善的患者，宜调整治疗方案，例如采用利妥昔单抗和环磷酰胺等，部分难治或重症患者采用氨甲蝶呤鞘内注射有效。上海交通大学附属儿童医院观察到采用TPE的患儿可以显著减少糖皮质激素的用量。同时观察到对于CD19+（存在于B细胞膜的一种表面抗原）持续增高，或>50%患者，一线免疫治疗效果欠佳。对重症患者及时采用利妥昔单抗免疫治疗能改善预后已形成共识。但当前免疫治疗面临的最大困惑是究竟什么时候开始使用利妥昔单抗尚不清楚[11]。因此，期待更多临床治疗性研究结果形成合适的方案。2、抗癫痫治疗儿童AE患者中，惊厥和运动障碍对常规的治疗措施难以奏效。目前尚无AE相关癫痫综合征治疗的前瞻性随机对照研究。多数观点控制AE患者的惊厥发作，是在免疫治疗基础上应用抗癫痫药物。就控制癫痫发作而言，也可按一线、二线和三线抗癫痫药物顺序应用，恢复期AE患者并不需要长期抗癫痫药物。临床上对于少数难治性癫痫持续状态（RSE）患儿，在严密监护和呼吸机支持下，试用丙泊酚或罗库溴胺等药物能协助控制惊厥，防止继发性器官功能损害。四、《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）》[12]免疫治疗要点尽管本版共识不是专门针对儿童AE患者，但对儿童AE的治疗仍具有非常重要参考意义。该共识提出了5种免疫治疗与11种具体方案，可操作性强。1、一线免疫治疗包括糖皮质激素、IVIg和TPE。明示所有首次发病的AE患者均应接受一线免疫治疗。对于重症或难治性AE患者，可考虑以多轮（两轮或以上）IVIg为基础的强化（重复）一线免疫治疗。2、二线免疫治疗包括利妥昔单抗等抗CD20单抗与静脉注射环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的重症患者。若使用两种或以上一线免疫治疗，2周后病情无明显好转，应及时启动静脉注射利妥昔单抗治疗。3、长程（维持）免疫治疗方案包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和重复利妥昔单抗等。对于强化一线免疫治疗（例如多轮IVIg）后，或者二线免疫治疗后，病情无明显好转，可考虑加用长程（维持）免疫治疗。一般情况下，长程（维持）免疫治疗的疗程不少于12个月。4、升级免疫治疗主要为静脉注射托珠单抗，仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，可考虑升级至静脉注射托珠单抗治疗。5、添加免疫治疗包括甲氨蝶呤鞘内注射、硼替佐米和低剂量白细胞介素2（IL-2）。仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，经过严格筛选后，可考虑添加免疫治疗。五、结语虽然近来对儿童重症AE有了一定的认识，部分类型AE的诊断治疗积累了一定经验。例如约80%抗NMDAR脑炎经合适的治疗可以完全康复，但出院时很少有患儿已完全康复。其他抗原引起的AE预后也不确定[12]。仍然需要神经内科、影像科和儿童重症监护室（PICU）等多学科协助，组织全国性或区域性合作网络，探索适合我国儿童重症AE的诊断治疗策略。参考文献1］JMOＲF，EMSLEYHC，FISCHEＲM，etal。TheincidenceofacuteencephalitissyndromeinWesternindustrialisedandtropicalcountries［J］.VirolJ，2008，5（2）：134.2］樊森，张霞，郑帼，等.儿童自身免疫性脑炎的诊疗进展［J］.临床神经病学杂志，2018，31（4）：307-309.3］中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识［J］.中华神经科杂志，2017，50（2）：91-98.4］BOSTC，PASCUALO，HONNOＲATJ.Autoimmuneencephalitisinpsychiatricinstitutions：currentperspectives［J］.NeuropsychiatrDisTreat，2016，12（3）：2775-2787.5］ARMANGUET，SPATOLAM，VLAGEAAA，etal.Frequency，symptoms，riskfactors，andoutcomesofautoimmuneencephalitisafterherpessimplexencephalitis：aprospectiveobservationalstudyandretrospectiveanalysis［J］.LancetNeurol，2018，17（9）：760-772.6］GＲAUSF，TITULAEＲMJ，BALUＲ，etal.Aclinicalapproachtodiagnosisofautoimmuneencephalitis［J］.LancetNeurol，2016，15（4）：391-404.7］刘洋洋，曾晴雯，古玉芳。维生素A、E水平与儿童自身免疫性脑炎的相关性分析［J］。解放军预防医学杂志，2019，37（7）：146-147。8］金骥翔。加强龙联合丙种球蛋白治疗对自身免疫性脑炎患儿性激素水平的影响及原因分析［J］。中国妇幼保健，2021，1（1）：94-96。9］李海峰。感染后自身免疫性脑脊髓炎治疗和预后［J］。中国实用内科杂志，2012，11（11）：839-841。10］WEINSHENKEＲBG，O＇BＲIENPC，PETTEＲSONTM，etal。Arandomizedtrialofplasmaexchangeinacutecentralnervoussysteminflammatorydemyelinatingdisease［J］。AnnNeurol，1999，46（6）：878-886。[11]DaleRC，GormanMP，LimM。Autoimmuneencephalitisinchildren：clinicalphenomenology，therapeutics，andemergingchallenges[J]。CurrOpinNeurol，2017，30