临床医学：肿瘤标志物

肿瘤标志物1CompanyLogo2CompanyLogo3CompanyLogo4CompanyLogo52015年中国癌症总发病429.16万例总死亡281.42万例，肺癌和胃癌位居癌症发病及死亡的前两位CompanyLogo6CompanyLogo7国家癌症中心:2019年全国癌症报告CompanyLogo8CompanyLogo9CompanyLogo肿瘤的发展：TM的升高早于临床检查101978年Herberman在nationalcancerinstitute美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出。肿瘤标志物（tumormarker,TM）：存在于肿瘤细胞内或细胞膜表面，或由肿瘤细胞表达分泌入血液、其它体液及组织中,或由机体对肿瘤发生免疫反应而产生，并进入体液或组织中的物质,其达到一定的水平时能表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物质。backgroundCompanyLogo11肿瘤标志物发展概况CompanyLogo12理想的肿瘤标志物特异性高灵敏度好容易检测定位性好病程和复发监测疗效监测预后判断CompanyLogo13现实的肿瘤标志物临床应用肿瘤诊断及鉴别诊断1肿瘤残存2复发的预测及复发部位检测3疗效观察及预后评估4对无症状早期癌及高危人群的筛查5CompanyLogo15肿瘤标志物的化学性质

蛋白类标志物：甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）β2-微球蛋白（β2-MG）铁蛋白（SF）细胞角蛋白19血清片段21-1（CYFRA21-1）鳞状上皮细胞癌相关抗原（SCC-Ag）前列腺特异抗原（PSA）组织多肽抗原（TPA）CompanyLogo16糖类肿瘤标志物：糖类抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4）酶及同工酶类肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶（NSE）前列腺酸性磷酸酶（PAP）激素类肿瘤标志物：HCG、ACTH癌基因产物：肿瘤特异/非特异性基因肿瘤标志物的化学性质

CompanyLogo171、蛋白质类-----甲胎蛋白

------alpha-fetoprotein,AFP

胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微，半衰期在5天左右。参考范围：0-13.4ug/LCompanyLogo18临床意义

----AFP

1、AFP升高常见于原发性肝癌：血清AFP≥400μg/L超过1个月，或≥200μg/L持续2个月，在排除妊娠、活动性肝病和生殖系胚胎源性肿瘤后，应高度怀疑肝癌。血清AFP对原发性肝癌诊断的阳性率一般为70%左右。2、AFP升高见于其他恶性肿瘤，例如胚胎源性肿瘤、转移性肝癌、继发性肝癌。3、AFP升高见于良性疾病，例如急、慢性肝炎、肝硬化患者，血清AFP多在20～200µg/L之间，一般在2个月内随病情的好转而逐渐下降。CompanyLogo194、血清AFP联合肝脏超声检查可作为原发性肝癌高危人群的筛查。5、预后评估，AFP>500ug/L，胆红素>855umol/L，存活期短。6、放化疗患者AFP迅速下降至正常范围说明治疗效果好。7、AFP急剧升高表明肝转移，术后仍>200ug/L，说明切除不彻底或肝转移。肝癌根治术后2-3月随访AFP与超声检查。临床意义

----AFP

CompanyLogo20产前筛查组合：AFP、β-HCG、uE3孕中期(14-22周)，母体血清筛查可判断21三体综合征、神经管缺陷、无脑儿的风险值。注意事项：1、血清AFP性质较稳定，标本采集、运输及保存按一般要求处理。2、高浓度AFP标本在吸样针设备（非一次性Tip头）会产生吸样携带误差，后续标本浓度高时应注意复查。3、女性妊娠期、月经期血清AFP水平生理性升高。临床意义

----AFP

CompanyLogo21CompanyLogo22CompanyLogo23癌胚抗原

-----carcinoembryonicantigen,CEA

胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。所有从内胚层分化来的肿瘤细胞表面均含有该抗原。参考范围：0-5ug/LCompanyLogo241、血清CEA升高主要见于结直肠癌、肺腺癌等，其他恶性肿瘤如乳腺癌、胃癌、胰腺癌也有不同程度的阳性率。在结直肠癌中，CEA阳性率与肿瘤分级有关。2、血清CEA可用于恶性肿瘤手术后的疗效观察及预后判断，一般情况下，病情好转时血清CEA浓度下降，病情恶化时升高。临床意义

----CEA

CompanyLogo25临床意义

----CEA

CompanyLogo263、连续测定血清CEA水平是原发性大肠癌切除术后局部或远处复发的最敏感的非创伤性方法。4、CEA升高也见于肠道憩室炎、直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎和肺部疾病，阳性率较低。注意事项：1、CEA性质较稳定，标本采集、运输及保存按一般要求处理。2、吸烟者中约有3.9%的人CEA>5μg/L。

铁蛋白

---Ferritin,FER,SF

生理作用：具有强大的结合和储备铁的能力。某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白。参考范围：男：21.81-274.6ug/L

女：4.63-204ug/L脑脊液CompanyLogo27肝癌、肺癌、胆管癌、胰头癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系肿瘤、脑肿瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高。输血或铁剂治疗SF升高。再障、溶血性贫血SF升高。结缔组织病SF升高。各种肝脏疾病及慢性肾衰SF升高。感染性疾病SF升高。缺铁性贫血SF下降。营养不良、慢性失血、长期腹泻SF下降。临床意义

-----FerritinCompanyLogo28前列腺上皮和尿道球腺细胞分泌，主要存在于精液中，正常人血清内含量极微。游离型PSA（f-PSA）复合型PSA（c-PSA）。属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性。参考范围：

TPSA:0-4ng/mLFPSA/TPSA:0.11-1前列腺特异性抗原------prostatespecificantigen,PSACompanyLogo29前列腺癌tPSA<4.0ng/ml多为器官局限性tPSA>10.0ng/ml50%以上可能穿透包膜tPSA>50ng/ml

75%有淋巴浸润f-PSA/t-PSA<0.15时前列腺癌的可能性较大。临床意义

--------PSA

CompanyLogo30其他可引起PSA升高的疾病：良性前列腺增生、急慢性前列腺炎、肾脏和泌尿系统肿瘤。注意事项：1、某些检查导致PSA升高：前列腺按摩后一周，直肠指检/膀胱镜检查/导尿等操作48小时后，前列腺穿刺一个月后检查。2、tPSA超过参考值范围时，计算fPSA/tPSA比值才有判断价值。3、随年龄增长呈上升趋势。长时间骑车。服用某些雄激素拮抗药。临床意义

--------PSA

CompanyLogo31CompanyLogo32从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离得到，子宫、肺、口腔、头颈等鳞状上皮细胞癌的胞浆中也存在。参考范围：0-2.5ng/ml鳞状上皮细胞癌抗原squamouscellcarcinomaantigen,SCCACompanyLogo331、血清SCC升高主要见于鳞状细胞癌，例如子宫颈癌、肺癌、头颈部癌、鼻咽癌、皮肤癌、食管癌，SCCA浓度随病期的加重而增高。SCC还用于监测这些肿瘤的疗效、复发和转移。2、血清SCC浓度与宫颈鳞状细胞癌的分期、肿瘤大小、肿瘤术后是否有残留、肿瘤复发和进展等相关，因此可用于宫颈癌的疗效评估、随访和复发监测。3、血清SCC升高也见于良性疾病例如肝炎、肝硬化、胰腺炎、肺炎、结核、肾功能衰竭、银屑病等。

临床意义

----SCCACompanyLogo34注意事项：1、SCC性质较稳定，标本采集、运输及保存按一般要求处理。2、唾液飞沫和静脉穿刺困难会影响SCC的检测结果。胃蛋白酶原

PGＩ和PGⅡ分别由主细胞和粘液细胞分泌。参考范围：PGI1.9-210ug/L：胃体粘膜功能指标。PGII1.0-60ug/L：炎症指标。PGI/PGII(PGR)异常提示萎缩和胃癌风险。362、糖类标志物肿瘤细胞内糖基化过程发生变异，从而导致细胞分泌性或细胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列发生改变，形成了一种和正常糖蛋白不同的特殊抗原，可利用单克隆抗体技术检测这些抗原。作为新一代的肿瘤标志物，远较酶和激素类标志物敏感、特异。CompanyLogo37细胞角蛋白是一种由肌动蛋白丝和微管共同构成细胞骨架蛋白，是上皮细胞的特征性标志。借助两种单克隆抗体KS19.1和BM19.21，可检测到细胞角蛋白19（CK19）的一个可溶性片段，称为CYFRA21-1，分子量为30kDa。存在于肺癌、食管癌等鳞状上皮起源的肿瘤细胞中，肾脏代谢，半衰期1天。细胞角蛋白

-------CYFRA21-1CompanyLogo381、血清CYFRA21-1主要用于辅助诊断非小细胞肺癌，特别是鳞状细胞癌。2、血清CYFRA21-1检测可用于非小细胞肺癌的随访和复发监测。3、血清CYFRA21-1升高也见于其他恶性肿瘤，如膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌、胰腺癌等。4、CYFRA21-1升高见于某些良性疾病，如肺部疾病、胃肠道疾病、妇科疾病、泌尿系统疾病和肾功能不全等。临床意义

--------CYFRA21-1CompanyLogo39广谱肿瘤标志物临床意义：1）肝、肺、胃、结/直肠、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等2）感染性疾病、自身免疫性疾病也升高参考范围:0-25U/mL糖链抗原50

-----CA50CompanyLogo40CA125是一种大分子多聚糖蛋白，分子量200kD，是通过卵巢浆液性囊腺癌细胞株（OVCA433）作抗原制备的单克隆抗体OC125检测发现。存在于上皮性卵巢癌肿瘤组织和患者血清中。肾脏代谢，半衰期5天。糖链抗原125

------CA-125CompanyLogo41

临床意义

-------CA1251、血清CA125升高主要见于卵巢癌，特别是上皮性卵巢癌的辅助诊断。也可用于绝经后妇女良、恶性盆腔肿瘤的鉴别诊断。2、血清CA125可用于卵巢癌疗效评估、复发与转移的监测。3、血清CA125也用于有特殊遗传基因突变或卵巢癌家族史的高危人群的早期筛查。CompanyLogo42

临床意义

-------CA125CompanyLogo434、血清CA125升高也见于其他恶性肿瘤，例如肺癌、胰腺癌、结肠癌及其他妇科肿瘤。5、血清CA125升高还见于某些良性疾病，如卵巢囊肿、子宫内膜异位症、慢性盆腔炎、腹膜炎、胰腺炎、肝炎、肝硬化等。注意事项：1、CA125性质较稳定，标本采集、运输及保存按一般要求处理。2、女性月经期、妊娠早期血清CA125有生理性增高。3、在许多良性胸腹水、心包积液、羊水中，会检测到高浓度的CA125，远远大于血液中的浓度。

临床意义

-------CA125CompanyLogo44人附睾分泌蛋白4

--------HE4最初在附睾远端的上皮细胞中被发现，是一种新型的卵巢癌特异性肿瘤标志物，是由WFDC2基因编码的，分子量为25kD左右的分泌型糖蛋白，由肾脏代谢。参考范围：0-70pmol/L结合CA125计算ROMA值绝经前ROMA>11.4%绝经后ROMA>29.9：定义为发现上皮性卵巢癌的高风险组。CompanyLogo4546ROMA值ClinChem.2011Nov;57(11):1534-44.HE4andCA125resultswereabnormal1.1%and9.9%healthyindividuals12.3%and37%patientswithbenigndiseasesRenalfailurewasthemostcommoncauseofincreasedHE4inpatientswithbenigndisease,whohadsignificantlyhigherHE4concentrations(P=0.001)thanpatientswithotherbenigndiseases.HE-4concentrationswereabnormalprimarilyingynecologiccancerandlungcancer.Bycontrast,CA125wasincreasedinmanydifferentnonovarianmalignancies,includingnonepithelialtumors.CompanyLogo4748乳腺癌相关抗原，属糖蛋白，对乳腺癌的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断有重要价值。参考范围：0-31.3U/mL糖链抗原153

------CA153CompanyLogo491、血清CA15-3主要用于乳腺癌辅助诊断、复发与转移的指标。在乳腺癌的早期阳性率低，但在乳腺癌晚期和转移性乳腺癌阳性率较高，为70%～80%。2、血清CA15-3升高也见于其他恶性肿瘤，例如肺癌、卵巢癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌等。3、血清CA15-3升高还见于某些良性疾病，例如肝、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等的非恶性肿瘤性疾病。CA15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，血清标本应避免微生物的污染，及时检测。临床意义

-----CA153CompanyLogo50糖链抗原199

----CA199CA19-9是一种大分子糖蛋白。用结肠癌细胞株SW1116细胞表面分离出来的单唾液酸神经节糖苷脂作为抗原，制成相应的单克隆抗体1116-NS-19-9，用此单克隆抗体识别的肿瘤相关抗原即为CA19-9，分子量36kD。是胃肠癌相关抗原，肾脏代谢，半衰期4～8天。参考范围：0-37U/mLCompanyLogo511、血清CA19-9明显升高见于胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌时，是胰腺癌重要的辅助诊断指标。2、血清CA19-9升高也见于某些恶性肿瘤，例如胃癌，结肠癌，肝癌等。3、血清CA19-9可用于胰腺癌的疗效、随访和复发监测。4、血清CA19-9升高还见于某些良性疾病，例如子宫肌瘤、肝炎、胰腺炎、胆管炎、胆囊炎、肝硬化、肾功能不全等。女性月经期血清CA19-9生理性增高。临床意义

-------CA199CompanyLogo52CA72-4（carbohydrateantigen72-4，CA72-4）是被两种单克隆抗体（CC49和B72.3）所识别的黏蛋白样糖蛋白（TAG-72），分子量为400kD，由肾脏代谢，半衰期3～7天临床意义：1、血清CA72-4升高主要见于胃癌。2、血清CA72-4升高也见于其他肿瘤，例如结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和非小细胞肺癌等。3、血清CA72-4升高还见于某些良性疾病，例如胃炎、胃溃疡等胃肠功能紊乱。糖链抗原724

-----CA724CompanyLogo53注意事项：1、CA72-4性质较稳定，标本采集、运输及保存按一般要求处理。2、CA72-4主要用于胃癌的复发与转移的评价指标，对胃癌的诊断效能一般。3、CA72-4轻度升高有时见于使用非甾体类抗炎药或服用多糖类保健品等，应注意与病人沟通，查找原因。糖链抗原724

-----CA724CompanyLogo54

CA24-2是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原，能被结肠癌细胞株经杂交瘤技术制备的单克隆抗体CA24-2所识别。由肾脏代谢。临床意义：1、血清CA24-2升高主要见于胰腺癌。2、血清CA24-2可用于胰腺癌疗效观察、复发与转移的评价3、血清CA24-2升高也见于其他恶性肿瘤，例如肺癌、直肠癌、食管癌、乳腺癌、小细胞肺癌等。糖链抗原242

-------CA242CompanyLogo55注意事项：1、在胰腺癌的诊断中，C24-2的敏感性与CA19-9相似，阳性率高达89%~100%，但特异性强于CA19-9，二者联合有利于提高胰腺癌的诊断准确率。糖链抗原242

-------CA242CompanyLogo56前列腺分泌前列腺癌PAP大量增加，与包膜外侵袭扩散转移密切相关。前列腺癌疗效、复发及预后评价。3、酶类肿瘤标志物-----前列腺酸性磷酸酶prostateacidphosphatase,PAPCompanyLogo57烯醇化酶根据α，β，γ三个亚基的组分不同，可分为αα，ββ，γγ，αβ和αγ五种二聚体，同工酶αγ和γγ属神经元和神经内分泌细胞特有，故命名为神经元特异性烯醇化酶。NSE是一种酸性蛋白酶，分子量87kD，参与糖酵解代谢过程。肿瘤组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多。由肾脏代谢，半衰期1天。

神经元特异性烯醇化酶------neuronspecificenolase,NSECompanyLogo58临床意义：1、血清NSE升高主要见于小细胞肺癌，具有辅助诊断价值，升高水平明显高于非小细胞肺癌（肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌等），可用于小细胞肺癌与非小细胞肺癌的鉴别诊断。2、血清NSE升高也见于某些神经系统疾病和肺部疾病，例如神经母细胞瘤、脑膜炎、肺炎等。3、血清NSE可作为小细胞肺癌化疗的疗效观察、随访和复发监测指标。

神经元特异性烯醇化酶------neuronspecificenolase,NSECompanyLogo59注意事项：1、NSE也存在于正常红细胞和血小板中，溶血和血浆标本会严重影响测定结果。2、NSE和Pro-GRP联合使用时可提高小细胞肺癌检测的阳性率。

神经元特异性烯醇化酶------neuronspecificenolase,NSECompanyLogo60人胃泌素释放肽前体-------ProGRP胃泌素释放肽（GRP）

广泛分布于哺乳动物胃肠、肺和神经细胞。Pro-GRP是GRP的前体结构，普遍存在于非胃窦组织、神经纤维、脑和肺的神经内分泌细胞中。已知Pro-GRP有三种分子结构，其羧基端有一个共同序列区即胃泌素释放肽前体片断31～98（Pro-GRP-31～98），在血液中稳定表达，是检测小细胞肺癌较好的标志物。肾脏代谢，半衰期19～28天。61621、血清Pro-GRP升高主要见于小细胞肺癌（SCLC），可用于小细胞肺癌与非小细胞肺癌的鉴别诊断。2、血清Pro-GRP可用于小细胞肺癌的疗效评价，随访和复发监测。小细胞肺癌治疗有效后Pro-GRP浓度明显降低，若血清Pro-GRP持续升高提示疗效不佳。3、血清Pro-GRP升高也见于某些神经内分泌细胞肿瘤，如甲状腺髓样癌。4、血清Pro-GRP升高见于某些良性疾病，如泌尿系统疾病、呼吸系统疾病、肾功能衰竭等。不受溶血影响人胃泌素释放肽前体-------ProGRP63原发性肺癌诊疗规范（2015年版）：64联合检测提示肺癌的不同组织学和分期激素类肿瘤标志物胰岛素----胰岛素瘤降钙素----甲状腺髓样癌、小细胞癌皮质醇、ACTH----肾上腺皮质瘤儿茶酚胺----肾上腺髓质瘤、嗜铬细胞瘤β-HCG----滋养层细胞肿瘤生长激素----肾癌抗利尿激素----小细胞肺癌雌激素----卵巢颗粒细胞瘤CompanyLogo65人绒毛膜促性腺激素

humanchorionicgonadotrophin,HCG

hCG是胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白类激素，有α和β两个亚单位，分子量24kDa，由于β亚基决定了激素的免疫学特异性，因此，大多数测定均检测β亚单位或总hCG。由肾脏代谢，半衰期0.5～1.5天。CompanyLogo66临床意义

-------HCG

1、血清hCG异常升高见于女性葡萄胎、绒毛膜癌，可高达100万U/L。也可见于睾丸母细胞瘤、精原细胞瘤。2、胚胎性肿瘤通常AFP和hCG均为阳性，若脑脊液中出现hCG，说明肿瘤有脑转移。3、hCG主要用于流产和葡萄胎术后的疗效判断，如治疗彻底hCG应为阴性。4、hCG作为早早孕的指标，受精卵形成1周后即可测出。5、检测血清hCG结合B超和孕酮评估先兆流产的预后。CompanyLogo67临床意义

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