在医药学舞台上异彩纷呈的配位化合物

在医药学舞台上异彩纷呈的配位化合物化学在保证人类的生存并不断提高人类的生活质量方面起着重要作用。如：利用化学生产化肥和农药，以增加粮食产量；利用化学合成药物，以抑制细菌和病毒，保障人体健康；利用化学开发新能源、新材料，以改善人类的生存条件；利用化学综合应用自然资源和保护环境以使人类生活得更加美好。而化学发展出来的一个分支——配位化学在与人类生命健康息息相关的医药学大舞台上流光溢彩，迸发出无限活力。配合物在药物方面应用广泛而深入，现主要从我们身边常见的药物入手，揭示配位化学举足轻重的地位。在本文中，结合我们专业的特色，我将医药配合物分两类讨论，一类是非放射性药物；另一类是放射活性药物。除了讨论其常用范围外，我还将阐述其作用机理。非放射性配位药物，顾名思义就是药物成分不含有放射性同位素，元素是稳定的，起作用的只是单纯的化学键合作用。常见的非放射性配合物有以下几种：稀土配合物，铂类配合物，金配合物，银配合物以及其他金属配合物。本人比较喜欢抗癌药物的研究，所以对于铂类配合物我会详细讨论。稀土配合物（稀土元素是指La到Lu的15个镧系元素再加上Sc和Y共17个元素）自然界的有害细菌、真菌是诱发生物体疾病感染的主要原因之一，研制出杀菌速度快、抑菌范围广、耐热性能高、价格低廉的抑菌剂是一项亟待解决的任务。由于一定浓度稀土离子可使菌类的代谢过程停止，所以抗菌作用强，这很早就引起了人们的关注，如1906年在市场上出售的硫酸铈是可外用于伤口的抗菌剂。研究表明，镧离子对具有代表性的革兰氏阴性菌（大肠杆菌），革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌）和芽孢菌（枯草芽孢杆菌）的有抗菌作用，当镧离子的浓度为1.0X10-6~1.0X10-4mol/L时抑制作用最明显，且随着镧离子浓度增大，抑菌作用趋势增强，尤其对金黄色葡萄球菌最为敏感，这可能是稀土离子可以与菌（金黄色葡萄球菌）的转移核糖核酸中的磷酰基键合，抑制了其核酸酶的活性及功能，从而使细胞的生长受到抑制，但是浓度过高会出现副作用。有研究表明大肠杆菌之所以能被抑制是因为稀土离子取代了与其离子半径很接近的钙离子的结合位点，致使革兰氏阴性菌的脂多糖结构变得不稳定，影响了细胞外膜的渗透性，造成钙离子从菌体中流失。此外，对生命力极强的芽孢菌的抑菌作用，有研究认为稀土离子是通过直接破坏芽孢鞘和壁的结构，引起芽孢鞘和壁通透性发生变化，而进入芽孢核心的，其次就是稀土离子取代芽孢核心的2,6-吡啶二羧酸钙中Ca2+的结合位点，与2,6-吡啶二羧酸钙形成更稳定的配合物，从而导致了芽抱菌中Ca2+的大量流失，抗性降低，活性受到抑制，甚至死亡。铂类配合物——抗癌药物的始祖在人体内，正常细胞的生长繁殖凋亡均是受控下进行的，但是在某些因素的影响下，细胞受控状态失去平衡，细胞就可能进入无休止的生长繁殖状态。由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病称之为癌症。从细胞生物学角度来看，凡是能诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者能导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。就作用机制而言，目前抗肿瘤的药物主要是通过破坏DNA的结构和功能，影响核酸的生物合成，抑制转录过程阻止RNA合成，影响蛋白质的合成与功能等等，来达到抗肿瘤作用。1969年，BRosenberg偶然发现顺-二氯二氨合铂（顺铂）可以抑制细胞的分裂，随后用小鼠肉瘤180和白血病L1210实验确证了顺铂的抗肿瘤作用。1971年，顺铂进入I期临床试验，1978年批准治疗睾丸癌和卵巢癌。迄今为止，顺铂仍然是广泛使用的抗肿瘤药物之一，但是顺铂存在抗肿瘤谱较窄，耐药性水溶性较低，顺应性差以及毒副作用等问题。铂类药物现在已经衍生出几代新品种见表1。

（图片是我用ChemDraw画的，所以效果不会是很好，请谅解）表1•金属钳配合物抗肿瘤药物的结构与作用特点对于为什么是链内交联以及为什么不是顺铂连住DNA双链以阻止半保留复制这两个问题，应该从链间交联空间位阻很大来考虑。药名结构式作用特点顺钳Ccisplatin)C1与DM丸单链上相邻两个鸟嗦岭N-7位烷基化，对RNA弼蛋白辰合成抑制作用较弱C1与DMA链內及琏间立联，是—种细胞周期非特异性药奧沙利钳(oxaliplatin)含有两吟■相同手性碳原子的钳配合物，只有〔％药名结构式作用特点顺钳Ccisplatin)C1与DM丸单链上相邻两个鸟嗦岭N-7位烷基化，对RNA弼蛋白辰合成抑制作用较弱C1与DMA链內及琏间立联，是—种细胞周期非特异性药奧沙利钳(oxaliplatin)含有两吟■相同手性碳原子的钳配合物，只有〔％R）异构体可以与DN丸形成链內和链间立联奈达钳(nedaplatin)毒性与顺钳不同，骨髓抑制，肾毒性和胃肠道不良皮应看所下降现在重要介绍下铂类抗癌药始祖--顺铂。顺铂，化学名为顺式-二氨二氯合铂，cis-diaminodichioroplatinum,结构式如右。其作用机理为：顺铂进入肿瘤细胞内水解为阳离子的水合物以及羟基配合物，与DNA单链上相邻两个鸟嘌吟N-7位或者鸟嘌吟N-7位与腺嘌吟N-7位发生烷基化，形成DNA链内交联，抑制DNA的复制，阻碍细胞分裂，从而抑制肿瘤细胞分裂生长，见图1.。细胞质细胞核金配合物金作为药物加以研究是从19世纪末期关于氰化金、硫代硫酸金钠、硫代葡萄糖金等的药效研究开始的，但真正应用于临床却还是近几十年的事。目前，应用最广泛的是金的硫醇类化合物和含磷的金的口服药物用于治疗风湿性关节炎，它还可望作为潜在的杀菌剂被用于治疗牛皮鲜和支气管炎。最新研究表明金的配合物具有抗癌和抗艾滋病的活性：［Au(damp)X2］显示出抗癌活性，［Au(l)(CN)J抑制HIV病毒的增值等。同时也在开发双磷金(I)类和金(III)新药，前者的抗癌机理是以能破坏线粒体的膜电位为靶体的，这与顺铂的抗癌机理不同，而金(II)配合物与Pt(II)的配合物是等电子体，分子构型相似，易与DNA成键，抗癌活性与顺铂相当，交叉抗药性较强。但在血清蛋白中，金(III)配合物会迅速水解为金(I)配合物，因此很少有金(III)配合物直接与DNA成键，这些势必成为今后最具有吸引力的领域。对于金药物的详细作用机理还不十分清楚，普遍认为金在体内分布较分散，体内缺乏与金亲和力很强大的作用靶点。也有学者认为金配合物抗关节炎的机理是金的硫代苹果酸钠抑制关节炎液中蛋白质的变性，降低溶酶体酶的活性，稳定溶酶体酶，防止酶的漏出。银配合物银是仅次于汞的杀菌金属，银及其化合物作为抗菌剂已有很长的历史。在低浓度下银有很强的活性，并且具有低毒的功能。1965年Moyer研究发现硝酸银溶液对葡萄球菌、链状球菌、假单细胞等有抗菌活性。1894年用1%硝酸银溶液滴洗刚出生的婴儿的眼睛以预防新生儿视觉缺失，但有副作用。而银化合物在药物上应用的一个突破是磺胺嘧啶银的开发，它作为一种抗菌剂被广泛用于严重烧伤时的抗菌消毒以防止细菌感染，有广谱活性，除能导致白细胞死亡外，几乎无副作用。为了抑制覆盖烧伤病人近50%表面的阴性革兰氏菌，有人曾经尝试用磺胺嘧啶银和硝酸铈联合使用，但发现磺胺嘧啶银的抗拒效果仍然是最佳的。有人认为磺胺嘧啶银本身并不是一种有效的抗菌剂，而协同银一起显示抗菌活性。磺胺嘧啶银的有效性表现在它可以不断地与血浆和其他含NaCl的体液反应而不断地在伤口上缓慢释放出银离子，银为活性组分。目前Bemers和Price等人报道了关于银抗癌药物大量的研究工作:Ag(I)双磷配合物也具有抗癌活性，且［Ag(Et2PCH2CH2PPh2)2］具有较强的抗线粒体活性。如金双膦配合物的Ag+取代物，对小鼠P388淋巴肿恶性肿瘤具有强烈的细胞毒性。其他金属配合物由于环境污染、职业性中毒以及金属代谢障碍均能造成体内Hg、Pb、Cd、As、Be等有害元素的累积以及Fe、Ca、Cu等必需元素的过量而引起金属中毒。为使有害或过量金属元素从体内排除，常运用一些药物，这些药物能有选择地与有毒金属离子(如As、Hg)形成水溶性大，稳定性强而无毒的螯合配合物，经肾脏排除而解毒。这种药物称为金属解毒剂。1、2---二硫基丙醇，简称BAI，它和As、Hg、Pb等的螯合配位能力比蛋白质和这些金属的强，所以，它是一种常用来治疗肾中毒和汞中毒的金属解毒剂。毒性较低的二硫基丁酸(DMSA),它具有良好的耐受性，副作用缓和，对血铅和尿铅等有明显的减低作用，被广泛用于治疗Pb、Hg和As中毒。放射性配位药物放射性药物，广义上讲是指用于诊断或治疗的放射性核素制剂或其标记物，包括体内使用的放射性药物和体外使用的放射免疫药盒。在放射性药物中，配合物占据很大比例，而放

射性配位药物的适用范围不外乎医学造影显像，病症治疗和血液学研究。放射性药物中起主要作用的成分是放射性核素，对于显像，治疗和血液学研究，放射性核素应该具有表2.的理想性质：表2.放射性核素性质比较显像该放射性核素应该以冋质异能跃迁（IT）或者电子俘获（EC）衰变。Y能量应在100〜510keV,对于丫相机最佳范围是100〜200keV。为了得到较好的计数统计，光子丰度应该高。半衰期应该足够长，以兀成放射性药物的制备和显像，但乂不至于造成病人和医护人员较高的辐射剂量。治疗为了给予靶器官/组织最大的辐射剂量，放射性核素应该具有高线性能量传递的B-或a衰变。伴随Y或韧致辐射可用于显像目的。半衰期应该足够长，以便于给靶器官最大的辐射。血液学放射性核素应以IT或EC衰变，因为样品是在井型计数器中测定，Y能量可从25keV到1000keV。半衰期可以为几小时或几天，取决于研究的类型。作为血液的容量的计算，半衰期为几小时的放射性核素是可取的，然而作为细胞寿命研究几天的半衰期是必要的。然而对于引入体内的放射性核素药物的归宿也还是我们要注意并考虑的，医学研究表明其生物归宿如图2.：

由于有上述条件的要求，所以现在在使用的放射性药物也都符合的很好的。同样，我也分三类来讨论放射性配合物药物：诊断-显像放射性药物，正电子发射断层显像放射性药物和非显像治疗用放射性药物。诊断-显像放射性药物锝［99TC］是临床核医学使用的最广泛的放射性核素，因为它的确具有多用途放射性核素显像剂的理化性质：它有多种氧化态和配位数，使它能用于制备多种锝［99mTc］放射性药物。它易于形成络合物和螯合物，适用于在医院内制备多种锝［99TC］放射性药物。在封闭的无菌的系统中，它易于同母体（"Mo）分离，它的发生器洗脱液不需进一步处理或纯化，就可以直接给药或用于制备其他［99mTc］放射性药物。它的单能Y光子能量为140keV,易于准直，并能产生足够多的光子数，它的半衰期为6.02小时，在许多显像研究中足以获得所需要的诊断信息，而又短到足以将对患者和工作人员的辐射降至最低。它不发射B粒子，它的子体［99Tc］核素半衰期很长（21万年）但不会对患者造成进一步的辐射损害。常用来显影的锝［"mTc］配合物有：锝［"mTc］依沙美肟（99mTc-d,l-HMPAO）,d,l-六甲基丙胺肟是配体，能和锝形成中性脂溶性络合物；锝［99mTc］比西酯（99mTc-l,l-ECD），比西酯是一种配体，能和锝核（TcO3+）形成中性络合物；99mTc-MRP20,是中性脂溶性络合物，其配体骨架上含有吡咯环和亚甲胺基团，含有三个氮和一个氧配位原子。具体结构见图3.。MeN ONN O-Me锝[99mTc]依沙美肟MeN ONN O-Me锝[99mTc]依沙美肟99mTc-MRP20CH3CH2OOC2CH锝[99mTc]比西酯图3.三种常被用在医学显影方面的放射性药物正电子发射断层显像放射性药物由于这一部分涉及配位化学知识太复杂，与生物化学等方面结合的很紧密，故我只是大概说一下。正电子发射断层医学上叫做PET。PET药物主要有两种来源：回旋加速器生产和辐射发生器生产。回旋加速器中生产的用于标记PET放射性药物的正电子发射体主要有碳-11，氮-13，氧-15和氟-18。它们通常被称为生理性放射性核素，这是因为它们可以标记底物，底物类似物和药物，而不改变生物化学行为，因此可用来观测作为生命基础的生物化学过程。这些过程包括局部血流率，代谢，膜转运，蛋白合成，受体密度结合的变化以及局部脑血容量。辐射发生器生产的正电子放射性核素包括铜-62,镓-68，碘-122,锰-52m和铷-82。然而辐射发生器生产的正电子发射放射性核素的临床应用是局部的，这是因为它们不能用来标记底物，类似物和药物，且不能改变他们的生物行为，一旦生物学行为改变，这样的示踪剂则不能用于生化过程研究。由于这些核素同生物大分子的结合是形成M-C配位键，而生物大分子本来就很复杂，加上我个人了解有限，故无法与大家做深入的讨论，真是抱歉。非显像治疗用放射性药物这类药物包括：51Cr-血红细胞(51Cr-RBCs),5祐8Co维生素B12(5彷8Co-VITAMINB12),钐-153来昔决南钐(153Sm-EDTMP)和铼-1861，1-羟基亚乙基二膦酸(186Re-HEDP)等等。治疗用放射性药物治疗有三种类型：外照射，放射源埋植和口服或胃肠外给予放射性药物。近几十年来，人们对发展新的治疗用放射性药物越来越有兴趣，尤其是那些用来缓解癌骨转移后疼痛的药。现在具体介绍上述四种药物：51Cr-血红细胞(51Cr-RBCs)：铬酸钠(51CrO42-)能自由弥散进入红细胞，并被还原成三价阳离子C®,和血红蛋白的0链紧密结合。络离子不能直接使用，因为它能和血浆蛋白结合,因而弥散不进细胞。反应20分钟后有85%〜95%的51Cr与RBCs结合。5祐8Co维生素B12(5仍8Co-VITAMINB12)：维生素B12是以钻为中心原子的类咕啉络合物。它含有两个特