白三烯调剂在儿童哮喘治疗中作用和地位

1病例特点男，6岁，反复咳嗽气喘2年，加重1周。干咳为主，伴气喘，晨起时易打喷嚏、鼻塞。其父有过敏性鼻炎史。病来曾在外院就诊，诊断为“哮喘”，予ICS气雾剂吸入治疗3个月，疗效不佳。体检：偏肥胖,体重27kg,无气促发绀,鼻黏膜苍白，咽部（-），两肺闻及哮鸣音，呼气相延长，心腹（-）.辅助检查：血WBC5.6×109/L,N63%,E5.5%,过敏原检测IgE(-),螨虫14iu/ml,胸片:两肺纹增粗，肺功能FEV1实测值/预计值70%，FEV1/FVC（%）65%。

第1页/共49页2诊断？治疗？第2页/共49页3初部诊断：支气管哮喘、过敏性鼻炎、轻度肥胖。处理：1.雾化吸入普米克、可必特。2.雾吸15分钟后听诊两肺哮鸣音明显减少。支气管哮喘进一部确诊。第3页/共49页4治疗方案：急性发作期处理雾化吸入普米克、可必特，Bid;氨茶碱静滴st,继氨茶碱口服q8h;顺尔宁po,qn。缓解期控制治疗：顺尔宁4mg,qn,3个月。随访：服用顺尔宁期间患儿病情稳定，但停药后有时又有轻度咳喘。后采用一但患儿有哮喘早期苗头时服用顺尔宁3-7天，可避免哮喘发作。第4页/共49页5支气管哮喘定义：是一种由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症使易感者对多种激发因子具有气道高反应性，出现广泛但程度不一的气流受限，并引起反复发作性喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，多数患者可经治疗缓解或自然缓解。第5页/共49页6哮喘的困扰–儿童最常见的慢性疾病哮喘在美国，有5百万18岁以下的青少年及儿童患有哮喘在美国，仅

1999一年就有176名小于14岁的儿童死于哮喘在所有导致缺课的慢性疾病中占第一位美国仅1999年，就导致约3.5万次

15岁以下儿童就诊约8.7万次

17岁以下儿童处方美国仅1999年，就导致约190,000次

15岁以下儿童住院美国仅1999年，就导致约658,000次15岁以下儿童急诊AAAAI.PediatricAsthma:PromotingBestPracticeUniversityofRochester1999;ManninoDMetal.MMWRSurveillSumm2002;51:1–13;AmericanLungAssociation./asthma/ascpedfac99.html.第6页/共49页7学龄前儿童哮喘18016014012010080604020076808488929600Year每周新发生的哮喘病例，英国(per100,000ofagegroup)0–4years5–14years15yearsNationalAsthmaCampaign.AsthmaJ2001;6(Suppl):3–14.同成年人及年龄较大的儿童相比，学龄前儿童有以下特点：哮喘发病增长最快喘息的发病最高每周就医次数最高住院率：是年长儿童的3倍是成年人的6倍第7页/共49页8与目前治疗相关的主要问题

儿童应用吸入治疗的困难第8页/共49页9达到肺部的剂量(%)23212128051015202530定量吸入装置(n=18)定量吸入装置+储雾罐(n=18*)呼吸启动的定量吸入装置(n=18)干粉吸入(n=10)资料源自10个研究中的179名患者*两项独立研究总共18名患者选自CochraneMGetal.Chest2000;117(2):542-550输送至肺部的药物与目前治疗相关的主要问题

吸入皮质激素药物输送的困难第9页/共49页10吸入激素在肺部的沉积情况94%DepositedinoropharynxDeposited

inlungs4%1%ExhaledCFC-BDPMDIAdaptedfromLeachCLIntJClinPractSuppl1998;96:23-27.第10页/共49页11与目前治疗相关的主要问题

吸入皮质激素的依从性问题应用皮质激素吸入治疗的平均数

(%)02040608010095.458.431.8报告的应用数实际应用数正确时间的应用数(n=24)选自MilgromHetal.JAllergyClinImmunol1996;98(6,part1);151-1057

报告的依从性并不一定能反映实际应用状况第11页/共49页12白三烯调节剂

在儿童哮喘治疗中的作用和地位白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的地位第12页/共49页13白三烯调节剂的作用GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是哮喘发病过程中的重要炎症介质白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用第13页/共49页14气道炎症气道高反应性哮喘症状咳嗽喘息胸闷气短等

过敏原病毒空气污染

触发因素过敏原运动冷空气SO2粉尘GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006哮喘是一种气道慢性炎症第14页/共49页15

El-RadhiAS,

etal.ArchDisChild2000;63:158-162哮喘患儿气道炎症持续存在即使经激素治疗得到控制的哮喘患儿气道炎症仍持续存在，并与哮喘的严重程度相关01234567IL-5平均血清浓度（pg/ml）5.592.19

0急性发作期激素治疗后正常对照P=0.0001P=0.03第15页/共49页16炎症细胞肥大细胞嗜酸粒细胞T淋巴细胞树突状细胞巨噬细胞中性粒细胞结构细胞气道上皮细胞气道平滑肌细胞气道内皮细胞纤维母细胞和肌成纤维细胞气道神经细胞炎症介质趋化因子半胱氨酰白三烯细胞因子组胺一氧化氮前列腺素效应支气管痉挛血浆渗出粘液分泌气道高反应性气道重塑GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006半胱氨酰白三烯是惟一通过抑制其作用可同时改善肺功能和哮喘症状的炎症介质白三烯是哮喘发病过程的重要炎症介质第16页/共49页17白三烯在哮喘发病中的生物学作用

HayDWP.Chest1997;111:35S-45S气道平滑肌炎症细胞

(如肥大细胞,

嗜酸粒细胞)气道上皮感觉神经

(C-纤维)半胱氨酰白三烯水肿血管粘液分泌增加降低粘液转运嗜酸粒细胞流入气道释放阳离子蛋白,

损伤上皮细胞收缩

和增生第17页/共49页18促进支气管收缩促进嗜酸粒细胞等炎症细胞向气管粘膜游走增加血管通透性促进粘液的分泌降低呼吸道表面纤毛的活性平滑肌增殖气道管径缩小气道反应性增加气道水肿气道清除异物能力降低气道增生与重塑DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56白三烯在哮喘发病中的生物学作用第18页/共49页19白三烯与其它炎症介质的相互作用

半胱胺酰白三烯也会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成半胱胺酰白三烯

CysLTs细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、eotaxin、TNF、MIP、NO、superroxideradicals)细胞因子和其它炎症介质会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56第19页/共49页20

平滑肌功能障碍炎症细胞的激活哮喘是一个全身性炎症在呼吸系统的表现AdaptedfromSichererSHetal.JAllergyClinImmunol.2000;106:S251-S257.基因易感性环境暴露免疫反应的Homing

免疫反应的类型

接触的途径

免疫反应的程度靶器官的反应气道上皮功能障碍第20页/共49页21白三烯受体在全身炎症细胞的表达单核细胞

肺巨噬细胞B淋巴细胞嗜酸粒细胞FigueroaDJ,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163:226–233GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是重要的炎症介质在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达第21页/共49页22白三烯受体在大/小气道的表达中心气道周围气道

EvansJ,etal.

ClinExpAllergyRev2001;1:142-4呼吸性细支气管上皮平滑肌肺泡肺泡管第22页/共49页23白三烯存在于哮喘患者的气道中每天吸入糖皮质激素的剂量：1444µg933µgPavordID,etal.AmJRespirCritCareMed1999;160:1905-902468101214对照组所有哮喘患者持续哮喘患者48小时内哮喘急性发作P<0.02*P<0.05*P<0.02*即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯*与正常对照组比较痰液中白三烯的浓度(ng/ml)第23页/共49页24白三烯的水平与

哮喘的严重程度密切相关

OgawaY,etal.JAllergyClinImmunol2006;118(4):789-798

哮喘经治疗好转时

白三烯水平

哮喘发生时哮喘症状恶化时抗原或其他因素刺激时第24页/共49页25白三烯调节剂的作用机制花生四烯酸白三烯白三烯受体5-脂氧合酶（5-LO）5-脂氧合酶抑制剂（齐留通）白三烯受体拮抗剂孟鲁司特普仑司特扎鲁司特DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56第25页/共49页26白三烯调节剂降低

气道组织嗜酸粒细胞水平NakamuraY,etal.Thorax1998;53:835-41P<0.05白三烯受体拮抗剂

对照组

501000治疗前治疗后治疗前治疗后活化嗜酸粒细胞：EG2阳性嗜酸粒细胞活化嗜酸粒细胞（每mm2）第26页/共49页27白三烯调节剂降低

支气管肺泡灌洗液淋巴细胞水平CalhounWJ,etal.AmJRespirCritCareMed1998;157:1381–9#P<0.01白三烯调节剂支气管肺泡灌洗液淋巴细胞（k\mL）抗原种类盐水低水平抗原安慰剂#100806040200第27页/共49页28白三烯调节剂的作用GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用的炎症介质白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用第28页/共49页29哮喘日间症状评分哮喘夜间症状评分P=0.026-0.5-0.45-0.4-0.35-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.050KnorrB,etal.Pediatrics2001;108(3):E48症状评分自基线的距离白三烯调节剂单药

治疗5岁或5岁以下儿童哮喘P=0.003安慰剂孟鲁司特孟鲁司特可显著改善白天和夜晚的哮喘症状第29页/共49页30KnorrB,etal.Pediatrics2001;108(3):E48白三烯调节剂单药

治疗5岁或5岁以下儿童哮喘孟鲁司特孟鲁司特可显著减少2-受体激动剂和口服激素的使用2-受体激动剂的使用人数比例（%）激素（口服）应用人数比例（%）P=0.008P=0.0011015202530354045505560患者比例（%）安慰剂第30页/共49页31白三烯调节剂单药治疗

改善5岁以上儿童哮喘患者的肺功能KnorrB,etal.JAMA1998;279(15):1181-6*两组FEV1自基线的改变差异显著，P<0.0011.71.81.922.1安慰剂孟鲁司特基线研究终点*清晨FEV1（L）1.851.851.932.01第31页/共49页32GarciaGarciaML,etal.Pediatrics2005;116(2):360-9孟鲁司特氟替卡松86.7084020%40%60%80%100%无需缓解治疗天数比例（%)白三烯调节剂

单药治疗5岁以上儿童哮喘（MOSAIC研究）P>0.05孟鲁司特减少哮喘发作，与氟替卡松疗效相当第32页/共49页33孟鲁司特氟替卡松25.6032.2015%30%45%60%GarciaGarciaML,

etal.Pediatrics2005;116(2):360-9白三烯调节剂

单药治疗5岁以上儿童哮喘（MOSAIC研究）哮喘发作人数比例（%)P>0.05孟鲁司特减少哮喘发作，与氟替卡松疗效相当第33页/共49页3401234基线研究终点*

GarciaGarciaML,etal.Pediatrics2005;116(2):360-9白三烯调节剂

单药治疗5岁以上儿童哮喘（MOSAIC研究）儿童哮喘治疗评估平均评分氟替卡松孟鲁司特*两组自基线的改变无明显差异，P>0.051.71.80.40.7孟鲁司特改善哮喘症状，与氟替卡松疗效相当第34页/共49页35GarciaGarciaML,etal.Pediatrics2005;116(2):360-9白三烯调节剂

单药治疗5岁以上儿童哮喘（MOSAIC研究）12个月治疗期间患儿身高改变（cm）试验时间（月）P=0.01804624812孟鲁司特组氟替卡松组孟鲁司特不象氟替卡松有明显的生长抑制作用0第35页/共49页36白三烯调节剂的作用GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用的炎症介质白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用第36页/共49页37白三烯调节剂单药治疗

减少病毒诱发哮喘的发作(Previa研究）BisgaardH,etal.AmJRespircritcaremed2005;171:315–322孟鲁司特安慰剂

11.41.82.22.63.0哮喘发作比例（%）P≤0.0131.9%孟鲁司特显著减少哮喘发作次数第37页/共49页38孟鲁司特安慰剂P=0.024050100150200250白三烯调节剂单药治疗

减少病毒诱发哮喘的发作(Previa研究）BisgaardH,etal.AmJRespircritcaremed2005;171:315–322哮喘首次发作中位时间（天数）28.6%孟鲁司特显著延长哮喘发作间隔时间第38页/共49页39白三烯调节剂的作用GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是在哮喘发病过程中起重要作用的炎症介质白三烯调节剂可以减轻哮喘症状、减少哮喘的发作、改善肺功能白三烯调节剂可以减少病毒诱发哮喘的发作白三烯调节剂有一定的支气管扩张作用第39页/共49页40白三烯调节剂

单药治疗儿童运动性哮喘PeroniDG,etal.PediatrAllergyImmunol2002;13:

434-437孟鲁司特安慰剂P=0.024100200300400500600AAC0-60min（%.min）59026559%第40页/共49页41白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的作用白三烯调节剂在儿童哮喘治疗中的地位白三烯调节剂

在儿童哮喘治疗中的作用和地位第41页/共49页42GINA2006－白三烯调节剂白三烯调节剂作为哮喘控制药物，具有了更显著的治疗地位GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006第42页/共49页43降低增加控制部分控制未控制哮喘恶化控制水平维持并找到最低的治疗步骤考虑升级治疗达到控制升级直到控制对恶化的治疗治疗需采取的步骤降低治疗达到控制治疗步骤第一步第二步第三步第四步第五步GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006增加第43页/共49页44哮喘教育环境控制五步治疗方案低剂量ICS加缓释茶碱缓释茶碱低剂量ICS加白三烯调节剂抗IgE治疗白三烯调节剂中/高剂量ICS白三烯调节剂（受体拮抗剂或合成抑制剂）口服糖皮质激素(最小剂量)中/高剂量ICS加LABA低剂量ICS加LABA低剂量ICS加用一种或多种加用一种或多种选择一种选择一种可选择控制药物按需使用速效2-受体激动剂按需使用速效2-受体激动剂第一步第二步第三步第四步第五步增加降低GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevent