口服降糖药物使用选择路径解读

一、我国2型糖尿病主要发病机制二、2型糖尿病治疗目标三、降糖治疗主要原则四、理想的口服降糖药标准五、口服降糖药物国家标准第一页，共五十五页。一、2型糖尿病的主要发病机制肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗

葡萄糖摄取胰高血糖素(α细胞)胰岛素(β细胞)胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功能障碍肌肉脂肪组织第二页，共五十五页。2型糖尿病是进展性疾病:亚洲人群年血糖(mmol/L)相对功能(％)-10-505101520253045.58.511141719胰岛素水平空腹血糖餐后血糖发生糖尿病糖尿病前期

050100150200250-15肠促胰岛素水平胰岛素抵抗β-细胞功能胰岛素水平较低诊断时GLP-1水平？受损的β细胞第三页，共五十五页。2型糖尿病患者ß细胞功能随着病程进展逐渐恶化AdaptedfromHolmanRR.DiabetesResClinPract1998;40(Suppl.1):S21.细胞功能

%(

以HOMA检测)Time(years)020406080100-10-8-6-4-20246?磺脲类二甲双胍HOMA=Homeostasismodelassessment胰岛β细胞功能=正常人的50%？糖尿病确诊时第四页，共五十五页。我国成人糖尿病患病率迅猛增长，但控制现状却不理想患病率†(%)*城市人口患病率†调查结果其包括了1型糖尿病人群。我国糖尿病总体人群中,1型糖尿病的比例小于5%我国成人糖尿病流行病学调查1我国T2DM患者仅35.3%达标2*中华医学会糖尿病学分会,中国2型糖尿病防治指南(2010年版)中国2型糖尿病患者糖化血红蛋白监测网项目第五页，共五十五页。中国新诊断T2DM患者BMI较低，血糖水平较高平均BMI(kg/m2)华人T2DM患者BMI较低1中国T2DM患者诊断时血糖水平较高21.中华医学会糖尿病学分会,中国2型糖尿病防治指南(2010年版)2.徐国玲,等.中国糖尿病杂志.2008;16(5):288-290第六页，共五十五页。中国T2DM患者β细胞功能更差*校正过种族划分影响后的结果HOMA%β*华人β细胞功能显著低于白种人1中国T2DM患者β细胞功能下降较胰岛素抵抗增加变化更为剧烈2空腹血糖mmol/L相对比率TorrénsJI,etal.DiabetesCare.2004;27(2):354-361.安雅莉,等.中华内分泌代谢杂志.2008;24(3):256-260.第七页，共五十五页。针对中国患者特点的治疗需求在重视改善胰岛素抵抗的同时，也应重视纠正或改善胰岛素分泌关注血糖达标的同时，更加重视减少血管并发症的治疗措施治疗需求中国患者特点BMI相对较低初诊时血糖水平高β细胞功能下降为主，胰岛素分泌不足第八页，共五十五页。二、T2DM的治疗目标改善预后（降低死亡、改善生活质量）第九页，共五十五页。随着病程进展需要进行药物干预2型糖尿病进程的风险因素糖代谢参数时间糖尿病前期糖尿病血糖药物治疗需求糖尿病并发症体重脑心血管风险低血糖风险β细胞功能诊断糖尿病第十页，共五十五页。一般情况下不必快速降糖；血糖控制目标应个体化；降糖治疗首先考虑安全性；应尽量避免低血糖；尽量避免超重和肥胖患者的体重增加；还应考虑卫生经济学问题及有效性等。若使用胰岛素治疗，在安全达标的前提下应尽量减少注射次数。联合用药应根据药物作用机制的互补及患者高血糖发生的主要病理生理机制选择合适的药物组合。超重/肥胖患者胰岛素应放在第四线或第五线。三、降糖治疗的主要原则中国成人住院患者高血糖管理目标专家共识.中华内分泌代谢杂志,2013,29(3):189-195.第十一页，共五十五页。四、理想的糖尿病口服降糖药物良好的安全性方便、依从性好良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加超重/肥胖者体重改善β细胞功能、改善胰岛素抵抗经济减缓或逆转并发症第十二页，共五十五页。五、2型糖尿病降糖治疗路径的国家标准第十三页，共五十五页。1.主要口服降糖药物第十四页，共五十五页。口服降糖药体内主要的作用靶点

胰岛素抵抗二甲双胍胰岛素分泌磺脲、格列奈类

胰岛素抵抗TZDs胰腺肝脏肝脏肌肉，脂肪DPP-4抑制剂胰岛素分泌

葡萄糖摄取胰高糖素葡萄糖生成胰腺肌肉，脂肪肌肉，肝脏第十五页，共五十五页。主要作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力：HbA1c下降1%-2%低血糖风险：单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率降低体重禁忌症中重度肾功能不全肾小球滤过率<30ml/min（IDF）肝功能不全严重感染缺氧接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）一线首选：二甲双胍一线用药和联合用药中的基础用药第十六页，共五十五页。双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏第十七页，共五十五页。二甲双胍的使用特点降糖作用明显，存在剂量——效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道降低空腹血糖为主，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性治疗剂量内诱发乳酸性酸极少，为其它双胍类的1/50减重或不增加体重，如用于减重剂量可大于2.0g具有调脂、抗凝作用可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）在使用胰岛素的同时服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一第十八页，共五十五页。主要作用机制刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用非超重/肥胖者增加体重一线备选：胰岛素促泌剂第十九页，共五十五页。胰岛素促泌剂剂量范围（mg/天）服药次数（次/天）达峰时间（小时）半衰期（小时）代谢产物排泄途径磺脲类促泌剂短效促泌剂格列喹酮15-1801-31.4-4.51-2无活性肝脏格列吡嗪2.5-25a2-31-32-4无活性肾脏80%、胆道20%中长效促泌剂普通剂型格列本脲1.25-201-3~410有活性肾脏50%、胆道50%格列美脲1-612-35-9有活性肾脏60%、胆道40%格列齐特40-3201-2510-12无活性肝脏/肾脏改良剂型格列吡嗪控释片5-201给药数天后稳定-无活性肾脏80%、胆道20%格列齐特缓释片30-12016-无活性肝脏/肾脏格列奈类促泌剂（短效促泌剂）瑞格列奈1.5-12b30.751无活性胆道那格列奈180-360b30.5-1.91.25肾脏常用的各种胰岛素促泌剂的药理特点a常规最大有效剂量；b剂量分成三份，每餐前服一份中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识第二十页，共五十五页。磺脲类药物作用机理刺激胰岛β细胞分泌胰岛素第二十一页，共五十五页。磺脲类促泌剂降糖作用强

中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识胰岛素促泌剂降糖作用强，且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，除那格列奈外单药治疗一般可平均降低HbA1c2%左右（5级）中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志.2012;28(4):261-265.NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.第二十二页，共五十五页。减少或延缓微血管及大血管并发症的作用

中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识微血管并发症大血管并发症新诊断2型糖尿病：UKPDS研究（1b级）病程较长合并心血管高危因素的2型糖尿病：ADVANCE研究（1b级）对UKPDS和ADVANCE等研究的荟萃分析结果显示，以氯磺丙脲、格列本脲和格列齐特缓释片为基础的降糖治疗可使2型糖尿病患者非致死性心肌梗死风险显著降低17%、冠心病风险显著降低15%1(1a级)荟萃分析结果TheUKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.RayKK,SeshasaiSR,WijesuriyaS,etal.Lancet.2009;373(9677):1765-1772.中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志.2012;28(4):261-265.第二十三页，共五十五页。主要作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0.8%-1.5%低血糖风险单独使用不导致低血糖其他作用减重（阿卡波糖）或不增加体重不良反应胃肠道反应使用方法建议剂量1-2片3次/日为避免胃肠道反应，可以从小剂量开始，逐渐加量无条件监测餐后血糖时也可监测空腹血糖如果治疗1个月后空腹和餐后血糖仍未达标，需调整治疗方法阿卡波糖伏格列波糖米格列醇一线备选：α-糖苷酶抑制剂第二十四页，共五十五页。α-糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶阿卡波糖---伏格列波糖---寡糖或双糖多糖单糖第二十五页，共五十五页。阿卡波糖的中国证据改善消化道激素降低血中胰岛素水平改善消化道菌群第二十六页，共五十五页。α-糖苷酶抑制剂

适应症、禁忌症、使用注意与不良反应特别适用以碳水化合物为主的患者(>50%)进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致：腹胀腹痛腹泻使用注意不良反应2型糖尿病高血糖：餐后血糖升高为主的糖尿病患者IGT干预：循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖与其它口服降糖药或胰岛素合用：治疗空腹、餐后血糖均升高的患者有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）中重度肝功能损害者或肾小球滤过率<25ml/min妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用适应症禁忌症第二十七页，共五十五页。DPP-4抑制剂是新型降糖药，已在我国上市多种。有多方面的降糖作用机制，主要是抑制DPP-4的活性，升高血中GLP-1水平，降低胰高胰素水平，改善β细胞功能等降低血糖。降糖作用中等。一般不增加体重，单用一般不引起低血糖。由于上市时间较短，其长期不良反应有待观察。第二十八页，共五十五页。噻唑烷二酮类抑制剂主要作用为改善胰岛素抵抗,对β细胞有一定保护作用骨质疏松及心功能不全等不能用

罗格列酮

吡格列酮

第二十九页，共五十五页。2.2型糖尿病降糖药物使用选择路径第三十页，共五十五页。2型糖尿病降糖药物使用选择路径生活方式干预单药治疗二甲双胍胰岛素促泌剂糖苷酶抑制剂两种药物联合治疗更多药物联合使用二甲双胍+胰岛素促泌剂或糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素二甲双胍+胰岛素促泌剂+糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素胰岛素促泌剂+糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素二甲双胍+糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素或预混胰岛素二甲双胍+DPP-4抑制剂+噻唑烷二酮或基础胰岛素二甲双胍+GLP-1受体激动剂+噻唑烷二酮或基础胰岛素糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素/预混胰岛素*一天多次胰岛素治疗+1至2种口服降糖药物备选治疗途径主要治疗途径（*注释：“一般情况下首选基础胰岛素；如果空腹血糖达标，HbA1c不达标时可考虑使用预混胰岛素”）第三十一页，共五十五页。生活方式干预是综合治疗策略的的基础治疗措施，并贯穿始终：初治的2型糖尿病患者若HbA1c＜7.5%且能坚持强化生活方式干预即依从性好，可采用单纯生活方式干预若单用强化生活方式干预3-6月HbA1c不达标者应启动口服降糖药治疗若初治患者HbA1c＞7.5%，生活方式干预与降糖药物治疗应同时进行，一般情况下首选口服降糖药物。若初治时HbA1c＞10-12%或空腹血糖＞16.6mmol/L，或最高血糖＞19.4mmol/L；或明显消瘦者可考虑首选胰岛素治疗；若此类患者伴明显“三多一少”症状且伴酮症，应启动胰岛素治疗3.新诊断或初始时：药物治疗启动的时机第三十二页，共五十五页。3.1.新诊断或初始时：单药治疗第三十三页，共五十五页。单药治疗时：如何选用口服降糖药若无禁忌症，一般情况下均应首选二甲双胍，尤其超重肥胖者。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂。对于体质指数（BMI≤23kg/m2)或二甲双胍不耐受的患者，可以选择胰岛素促泌剂。胰岛素促泌剂一般宜首选长效磺脲，以餐后血糖升高为主时可选择短效磺脲或格列奈类。α-糖苷酶抑制剂主要用于餐后血糖升高为主者，若无经济因素，超重及肥胖患者可作为首选。第三十四页，共五十五页。不同口服降糖药物降糖作用比较口服降糖药种类单药治疗HbA1c降幅二甲双胍1-2%胰岛素促泌剂磺脲类1-2%格列奈类0.5-1%α-糖苷酶抑制剂0.8-1.5%DPP-4抑制剂0.5-0.8%噻唑烷二酮类0.5–1.4%1.NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.第三十五页，共五十五页。不同降糖药物血管获益的循证证据口服降糖药种类UKPDS5年随访UKPDS10年随访ADVANCE二甲双胍胰岛素促泌剂磺脲类药物√√√格列奈类药物α-糖苷酶抑制剂STOPNIDDMDPP-4抑制剂噻唑烷二酮类√微血管获益;大血管获益;全因死亡风险下降UKPDS80.NEnglJMed2008;359:1565-76PatelA,etalNEnglJMed2008;358(24):2560–72第三十六页，共五十五页。3.2.新诊断或初始时：联合治疗第三十七页，共五十五页。初始时：两种药物联合治疗两种药物联合治疗适用于：初治者HbA1c≥8.5%，且无使用胰岛素指征。因血糖超过此水平易发生糖尿甚至高血糖危象第三十八页，共五十五页。4.正在治疗者：联合治疗第三十九页，共五十五页。单药治疗，血糖逐渐升高UKPDS49.JAMA1999;281:2005-12传统治疗格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素第四十页，共五十五页。β细胞功能的持续下降

20406080100常规治疗磺脲类二甲双胍非超重患者超重患者β细胞每年损失~4%β细胞功能(HOMA%β)001234560123456随机分组后时间（年）UKPDS16.Diabetes1995;44:1249-58第四十一页，共五十五页。UKPDS研究显示联合用药的必要性UKPDS16.Diabetes1995;44:1249-58已控制的血糖在口服抗糖尿病药单药治疗几年后会逐渐恶化结论：单一药物治疗效差，逐年减退早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要第四十二页，共五十五页。在中国口服降糖药物治疗的T2DM患者中，

超过60%患者需要接受≥2种药物治疗2010年7月至9月在全国30个省级行政区81个城市的414家医院，入选目前接受单纯口服降糖药治疗的门诊97315例T2DM患者，收集患者的一般资料、糖尿病病史、实验室检查结果及治疗方案，以了解中国城市地区口服降糖药治疗的T2DM患者的口服药治疗模式、血糖控制达标率及相关因素65.52%陆菊明等.中华糖尿病杂志.2012;4(7):402-6第四十三页，共五十五页。正在治疗者：两种药物联合治疗两种药物联合治疗适用于：已应用生活方式干预加一种中等以上或者合适剂量的口服降糖药治疗3个月HbA1c仍不达标者。第四十四页，共五十五页。二甲双胍加用其他药物胰岛素促泌剂：适用于糖尿病病程较短，有一定残存的β细胞功能者。α糖苷酶抑制剂：适用于以餐后血糖升高为主患者，尤其是伴超重或肥胖者。

DPP-4抑制剂：适用于有残存的β细胞功能伴餐后血糖升高为主且有一定经济条件者。GLP-1受体激动剂：适用于肥胖且具有良好的经济条件和较高的健康需求者。噻唑烷二酮类：适用于有明显胰岛素抵抗者。基础或预混胰岛素：适用于非超重/肥胖且β细胞功能衰竭或糖尿病病程较长者。有一定经济条件者首选长效或预混胰岛素类似物。也可选择中效或预混胰岛素。超重/肥胖者胰岛素为第4或第5线。第四十五页，共五十五页。5.与多次胰岛素注射合用的

口服降糖药的选择第四十六页，共五十五页。与多次胰岛素注射合用的

口服降糖药的选择停用胰岛素促分泌剂和DPP-4抑制剂：多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂和DPP-4抑制剂。格列美脲是获得FDA批准与胰岛素联合的磺脲类药物1。合用二甲双胍：多次胰岛素治疗与二甲双胍联合使用时，二甲双胍可通过减少肝糖输出及改善胰岛素敏感性，减少胰岛素导致的体重增加且减少胰岛素的剂量，是一种较为理想联合治疗的方案。合用α糖苷酶抑制剂：多次胰岛素注射与α糖苷酶抑制剂合用可减少血糖波动及低血糖发生，减少胰岛素的剂量，且可减少胰岛素引起的体重增加。合用噻唑烷二酮：在国内尚无相应药管部门批准。若试用此方案应知情同意。多次胰岛素注射联合噻唑烷二酮类，同样也可以有效降低HbA1c以及胰岛素用量，但对于严重胰岛素抵抗而需使用大剂量胰岛素注射的患者，为避免合用引起的水肿和体重增加的风险，应减少此类药物的剂量或停药。1.BriscoeVJ,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol.2010Feb;6(2):225-35第四十七页，共五十五页。总结降糖治疗首先考虑安全性；应尽量避免低血糖；尽量避免超重和肥胖患者的体重增加；还应考虑卫生经济学问题及有效性等双胍类、胰岛素促泌剂和糖苷酶抑制剂是单药治疗的一线用药血糖控制目标必须个体化必须同样重视，甚至更重视血糖以外的其他血管并发症危险因素的管理第四十八页，共五十五页。格列美脲-新一代磺脲类药物第四十九页，共五十五页。磺脲类在我国单药治疗、联合治疗中都是最常用的药物糖化血红蛋白监测网项目-2009年-2010年

纪立农等.中华糖尿病杂志.2012;4(7):397-401.2009、2010年连续2年在全国范围内选择各省／市具有代表性的重点医院门诊就诊的单纯口服药或口服药联合胰岛素治疗的T2DM患者，按照《数据采集标准操作流程(SOP)》询问患者．收集了解患者治疗、血精控制和慢性并发症情况，并填写至《监测网登记表》。以了解现阶段中国2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制及治疗情况。MET+SU：最常见的两药联合n=172,199MET,SU：单药治疗最常用的药物第五十页，共五十五页。血糖谱特点选药原则PPG升高为主短效促泌剂（如格列奈类）FPG升高为主中长效磺脲类PPG、FPG均升高中长效磺脲类中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志.2012;28(4):261-265.

《中国成人T2DM胰岛素促泌剂应用的专家共识》《中国成人T2DM胰岛素促泌剂应用的专家共识》

推荐：FPG升高或FPG、PPG均高首选中长效磺脲胰岛素促泌剂可作为2型糖尿病患者的一线用药不适合使用二甲双胍的2型糖尿病患者的治疗首选其他口服降糖药物治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合用药方案首选第五十一页，共五十五页。中长效磺脲类药物可同时降低空腹和餐后血糖降糖药物作用机制对空腹血糖的影响对餐后血糖的影响二甲双胍↓肝糖输出↓胰岛素抵抗直接影响间接影响中长效磺脲类(如格列美脲)↑基础与餐时胰岛素分泌直接影响直接影响格列奈类↑餐时胰岛素分泌间接影响直接影响噻唑烷二酮类↓胰岛素抵抗直接影响间接影响α-糖苷酶抑制剂↓葡萄糖吸收间接影响直接影响DDP-4抑制剂↑胰岛素分泌直接影响直接影响中华医学会内分泌学分会.中华内分泌杂志.2012;28(4):261-5.AACEDiabetesCarePlanGuidelines.EndocrPract.2011;17(Suppl2）.实用内科学(第13版).P1034.第五十二页，共五十五页。格列美脲作为新一代磺脲类药物，具有双重作用机制刘超,王昆.药品评价2011;8(23):6-8.1954甲苯磺丁脲1971格列吡嗪1979

格列齐特1995格列美脲1975格列喹酮1969格列本脲第一代：降糖作用弱不良反应严重临床已较少用第二代：降糖效果增强低血糖和体重风险降低多数产品每日2-3次服药，近期开发的缓释片每日1次第三代：与二代产品不同的结合位点降糖效果好低血糖和体重风险降低每日1次更强的胰外作用

第五十三页，共五十五页。无论单药还是联合治疗，格列美脲均可全面降糖单药治疗，GREAT研究：全面降低新诊断T2DM患者的FPG、PPG和HbA1c一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估格列美脲®作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的T2DM患者，其中195例为新诊断患者，受试者给予格列美脲1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后检测FBG，若FBG>7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L<FBG≤7.0mmol/L，则维持原剂量，最大剂量为4mg/d。治疗8周后最大剂量仍不能控制血糖（FBG>11.1mmol/l）则