早产儿呼吸暂停诊疗新进展

早产儿呼吸暂停诊疗新进展第一页，共五十三页，2022年，8月28日早产儿最初几天所面临的问题呼吸问题：RDS呼吸暂停喂养、液体与血糖问题感染体温维持第二页，共五十三页，2022年，8月28日早产儿呼吸暂停（AOP）：呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心动过缓(心率<100次/分)及发绀(SpO2≤80%)，持续≥4s，目前主要通过心电监护/血氧仪作出诊断•周期性呼吸：呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸停止≥３次/分，持续时间＞3s，一般无心率和皮肤颜色的改变第三页，共五十三页，2022年，8月28日

AOP的类型

•中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止

10-25%

•阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止

10-25%

•混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作

50-75%

Apneaofprematurity:fromcausetotreatmentEurJPediatr(2011)170:1097–1105第四页，共五十三页，2022年，8月28日AOP的发生率与胎龄密切相关

•国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%

胎龄越小发生比例越高•国内近年来报告AOP发病率约为23%

在极低出生体重儿发病率高达90%•胎龄越小,AOP消失需要的时间越长Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294第五页，共五十三页，2022年，8月28日AOP的终止时间与胎龄呈负相关胎龄<34周呼吸暂停足月时消失（37-40周）•胎龄<28周纠正胎龄足月后仍可持续（43周）胎龄<34周呼吸暂停足月时消失（37-40周）•胎龄<28周纠正胎龄足月后仍可持续（43周）ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373第六页，共五十三页，2022年，8月28日中枢是产生和调节呼吸运动的核心延髓：自主无意识的呼吸

基本节律•脑桥：呼吸调节中枢,

调节呼吸的频率和时间•机体多种感受器的传入冲动：

可以通过反射影响呼吸运动

如条件性反射和化学性反射第七页，共五十三页，2022年，8月28日神经系统发育的过程胎龄神经发育3-4周起始10-20周胚胎生发层基质(GM)神经细胞发源地，分化为各种功能神经元24周逐渐出现成熟少突胶质细胞24-32周胚胎生发层基质提供成胶质细胞

并分化成少胶质细胞、星形胶质细胞第八页，共五十三页，2022年，8月28日早产儿呼吸中枢调节障碍延髓的中枢化学感受器早产儿CNS结构和功能发育不全,中枢化学感受器敏感性低,对CO2升高的反应性降低,并抑制肺牵张反射•低氧时外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用---不足以克服低氧对中枢的直接抑制作用田欣等,早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389.第九页，共五十三页，2022年，8月28日

早产儿呼吸特点

呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸快动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压

赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294第十页，共五十三页，2022年，8月28日早产儿呼吸暂停的治疗非药物治疗改变体位解除气道梗阻，头抬高15度俯卧物理刺激吸氧CPAP,NIPPV机械通气药物治疗甲基黄嘌呤类甲黄嘌呤类药物+nCPAP？BhatiaJ,ClinPedri,200039327-336第十一页，共五十三页，2022年，8月28日早产儿呼吸暂停（Apneaofprematurity）药物治疗：甲黄嘌呤类药物，多沙普仑；

目前“推崇”首选的治疗药物：咖啡因（枸橼酸咖啡因）

第十二页，共五十三页，2022年，8月28日

单纯的CPAP对中枢刺激作用不明显CPAP对有呼吸道阻塞的早产儿AOP具有一定缓解作用

但对中枢性效果并不是十分有效CPAP可在于药物治疗效果欠佳时的联合使用？？？------药物治疗是基础，单纯的辅助通气不能代替药物OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310G.Moriette,etal.Apneaofprematurity:what'snew?Archivesdepédiatrie,2010,17:186–190第十三页，共五十三页，2022年，8月28日

药物治疗AOP治疗的基础甲基黄嘌呤类药物的作用机制为：透过血脑屏障，与腺苷受体A1、A2、A2a、A2b和A3结合发挥作用增加中枢对CO2的敏感性/刺激呼吸增加膈肌收缩力AOP↓降低由低氧引起的呼吸抑制毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310第十四页，共五十三页，2022年，8月28日

AOP监测心肺监护仪：梗阻性AOP表现心动过缓脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴SpO2下降和心动过缓

难以监测StevenMS,BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology24(2010)323–336过滤胸阻抗技术：监测中枢性呼吸暂停，更早发现AOPHoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-17第十五页，共五十三页，2022年，8月28日

兴奋呼吸中枢是控制AOP的核心AOP发生的中枢机制主要包括：中枢化学敏感性降低缺氧对通气反应的抑制抑制性神经递质上调(GABA,腺苷)星形胶质发育不成熟等------刺激呼吸中枢是AOP治疗的基础环节毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621第十六页，共五十三页，2022年，8月28日枸橼酸咖啡因的发展史197020002005201120062013使用咖啡因自制制剂枸橼酸咖啡因FDA获批CAP短期数据新英格兰杂志发表CAP中期数据新英格兰杂志发表CAP长期数据2012年JAMA发表倍优诺®欧洲上市欧洲指南推荐倍优诺®登陆中国1990欧美茶碱和氨茶碱淘汰第十七页，共五十三页，2022年，8月28日内容使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值第十八页，共五十三页，2022年，8月28日为何在1990年后，欧美开始淘汰茶碱和氨茶碱用于呼吸暂停的治疗？第十九页，共五十三页，2022年，8月28日咖啡因的药代动力学优于氨茶碱咖啡因氨茶碱治疗血药浓度窗5-25mg／L5-13mg／L出现副作用血药浓度>50mg／L>13mg／L负荷剂量10mg/kg5mg/kg维持剂量2.5mg/kg一天一次2mg/kgq6-8h半衰期100h30h达到稳态血浓度时间14d5dAOP适应症CFDA批准无监测血药浓度不需要需要药物相互作用无无服药方式口服或静脉静脉陈超。早产儿呼吸暂停的防治。小儿急救医学2003年8月第10卷第4期，204-206

理由1第二十页，共五十三页，2022年，8月28日咖啡因的药代动力学优于氨茶碱

口服或静脉均可PediatrDrug2001;3(1):61理由1第二十一页，共五十三页，2022年，8月28日咖啡因的药代动力学优于氨茶碱80mg/kg-loadingdose20mg/kg-loadingdose47.4(18.9-79.8)14.7(4.8-25)CharlesBG,etal-110ELBW-DOL12-27W-30WTheDrugMonit.2008;30:709-716.理由1第二十二页，共五十三页，2022年，8月28日咖啡因对系统功能反应与茶碱比较系统反应咖啡因茶碱中枢和呼吸刺激＋＋＋＋＋心脏刺激＋＋＋＋平滑肌松弛＋＋＋＋骨骼肌刺激＋＋＋＋＋利尿＋＋＋＋理由2AdaptedwithpermissionofthepublisherfromArandaJV,CookCE,GormanW,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapneaJPediatr1979:94:663-668咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱第二十三页，共五十三页，2022年，8月28日枸橼酸咖啡因全球注册临床研究背景：甲基黄嘌呤已使用了二十多年，但并未进行过任何安慰剂对照试验来确认其疗效。需要一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照临床研究来确认。筛选随机1：1安慰剂37例枸橼酸咖啡因45例负荷剂量20mg/kg维持剂量5mg/kg28–32周孕后期且出生超过24小时的或24小时之内呼吸暂停发作六次以上主要终点：观察10天内的AOP发生率改变第12天进入开放标签理由3ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.第二十四页，共五十三页，2022年，8月28日枸橼酸咖啡因治疗7-10天，AOP发作次数减少≥50%和AOP终止患儿比例显著高于安慰剂组AOP发作次数减少≥50%和AOP终止的患儿比例P=0.02P=0.005ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.第二十五页，共五十三页，2022年，8月28日枸橼酸咖啡因治疗7-10天，不良反应发生率与安慰剂组相似枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组不良反应发生率ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind,Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.PValue:Ns第二十六页，共五十三页，2022年，8月28日咖啡因与茶碱的随机临床试验

解读MSkouroliakouetal.JournalofPaediatricsandChildHealth45(2009)587–592主要观察终点：AOP发生次数的改变次要观察终点两个药物的血浆浓度和呼吸暂停发生相关性是否需要血药浓度监测随机1：1茶碱37例负荷剂量4.8mg/kg维持剂量2mg/kg枸橼酸咖啡因33例负荷剂量20mg/kg维持剂量5mg/kg使用至34周理由4<33周胎龄24h>3次AOP治疗使用24h<3次AOP预防使用第二十七页，共五十三页，2022年，8月28日研究主要终点显示

咖啡因控制呼吸暂停的发生似乎占优Apneaevents/dayDaysMSkouroliakouetal.JournalofPeadiatricsandChildHealth45(2009)587–592P=0.1224第二十八页，共五十三页，2022年，8月28日甲基黄嘌呤类药物治疗AOP

Meta分析理由5Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3第二十九页，共五十三页，2022年，8月28日咖啡因和茶碱不良反应发生率Meta分析StudyorsubgroupControlRiskRatioWeightRiskRatio

n/Nn/NM-H,Fixed,95%CI

M-H,Fixed,95%CIBairam19870/104/1039.7%0.11[0.01,1.83]brouard19850/81/813.2%0.33[0.02,7.14]Scanlon19921/165/1447.1%0.18[0.02,1.32]Total(95%CI)3432100.0%0.17[0.04,0.72]Totalevents;I(),I0(Control)Heterogeneity:Chi²=0.27,df=2(P=0.87);I²=0.0%Testforoveralleffect:Z=2.42(P=0.016)Testforsubgroupdifferences:Notapplicable0.0050.1110200支持咖啡因支持茶碱汇总分析证实：咖啡因治疗AOP更安全Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3第三十页，共五十三页，2022年，8月28日为何在1990年后，欧美开始淘汰茶碱和氨茶碱用于呼吸暂停的治疗？理由1：咖啡因的药代动力学特性优于氨茶碱理由2：咖啡因对中枢呼吸刺激优于茶碱理由3：咖啡因治疗AOP疗效显著理由4：咖啡因控制呼吸暂停的发生比茶碱较优理由5：咖啡因比其他甲基黄嘌呤药物AOP更安全第三十一页，共五十三页，2022年，8月28日内容使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值第三十二页，共五十三页，2022年，8月28日倍优诺®标准剂量的推荐负荷剂量20mg/kg维持剂量5mg/kg常规维持剂量5mg/kg维持剂量5mg/kg维持剂量5mg/kg≥34周负荷剂量20mg/kg进阶维持剂量5mg/kg维持剂量5mg/kg维持剂量5mg/kg≥34周负荷剂量20mg/kg负荷剂量20mg/kg进阶维持剂量10mg/kg维持剂量10mg/kg维持剂量10mg/kg≥34周维持剂量10mg/kg倍优诺使用说明书第三十三页，共五十三页，2022年，8月28日优化剂量的研究试验设计：回顾性分析美国北卡罗来纳州儿童医院09年－11年小于28周的早产儿使用不同维持剂量咖啡因后，治疗的结果试验结果：89位，中位体重0.844kg，使用维持剂量低于7.9mg/kg/day的患者中94.1％的早产儿需要其他治疗方法介入。而维持剂量>7.9mg/kg/day的早产儿只有76.3%需要其他治疗方法的介入。并且心动过速的发生无差异。咖啡因的最优剂量问题，倍优诺中国上市后将会被不断探索SJFrancart,etal.JPediatrPharmacolTher2013;18(1):45–52第三十四页，共五十三页，2022年，8月28日内容使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值第三十五页，共五十三页，2022年，8月28日枸橼酸咖啡因里程碑研究

CAP研究试验设计体重<1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗N＝2006枸橼酸咖啡因组N＝10061：1安慰剂N＝1000SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-902.负荷剂量20mg/kg，维持剂量5mg/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg两组用药停止时间平均为至胎龄34周主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研究终点为出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍、认知功能障碍、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率R在10天内治疗如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进行干预,出生10天后进入开放试验阶段两组主要比较10天内使用或不使用咖啡因的结果所有患者平均第三天开始服用咖啡因或安慰剂咖啡因治疗组使用咖啡因时间为37天，纠正胎龄34周第三十六页，共五十三页，2022年，8月28日入组人群分析37两组人群分组完全随机，无明显差异Table1.入组基线特征CaffeineGroup

(N=1006)PlaceboGroup

(N=1000)白种797（79）789（79）黑种67（7）71（7）亚裔84（8）82（8）其他人种58（6）58（6）产前激素一no.(%)890（88）873（87）绒毛膜羊膜炎一no.(%)138（14）133（13）刨妇产术一no.(%)628（62）626（63）新生儿特征体重一g964±186958±181胎龄一wk27±227±2SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-902.第三十七页，共五十三页，2022年，8月28日枸橼酸咖啡因治疗组BPD发生率显著低于安慰剂组枸橼酸咖啡因组和安慰剂组BPD发生率SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.P<0.001OR=0.63第三十八页，共五十三页，2022年，8月28日枸橼酸咖啡因治疗组需要治疗的动脉导管未闭（PDA）患者比例显著低于安慰剂组枸橼酸咖啡因组和安慰剂组需要治疗的动脉导管未闭患者比例5SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.P<0.001

OR=0.67P<0.001

OR=0.33患儿比例（%）第三十九页，共五十三页，2022年，8月28日枸橼酸咖啡因治疗组提前一周撤机SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.咖啡因组n=963安慰剂组n=954OR值(95%CI)拔管时纠正胎龄29周30周P<0.001停用CPAP时纠正胎龄30周31周P<0.001停氧时纠正胎龄34周

35周P<0.001第四十页，共五十三页，2022年，8月28日枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组死亡或神经系统发育异常患儿比例6SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-1902.P=0.008

OR=0.78与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组死亡或神经系统发育异常患儿比例显著降低患儿比例（%）第四十一页，共五十三页，2022年，8月28日枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组脑瘫患儿比例6SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-1902.P=0.009

OR=0.58患儿比例（%）与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组脑瘫比例显著降低第四十二页，共五十三页，2022年，8月28日NEJM2006;354:2112-21NEJM2007;357:1893-1902证实咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效证实咖啡因的安全性(短期和长期)咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少BPD，PDA的发生率咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少神经发育障碍CAP研究小结第四十三页，共五十三页，2022年，8月28日内容使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值第四十四页，共五十三页，2022年，8月28日CAP研究的亚组分析CAP研究中不同亚组：治疗AOP、预防AOP以及帮助拔管三个不同亚组分析正压通气ETT和非损伤性或无辅助通气的分析早期治疗（<3天）和延迟治疗（>3天）分析Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3第四十五页，共五十三页，2022年，8月28日ACaffeine

n/NPlacebo

n/NOR(fixed)

95%CIOR(fixed)

95%CI死亡或残疾AOP治疗141/400153/3670.76[0.57,1.02]AOP预防94/21988/2040.99[0.67,1.46]撤机前使用141/316189/3600.73[0.54,0.99]0.80[0.66,0.96]Testforheterogeneity:P=0.44认知延迟AOP治疗110/374117/3410.80[0.58,1.09]AOP预防78/20766/1891.13[0.75,1.70]撤机前使用105/285145/3270.73[0.53,1.01]0.84[0.69,1.02]Testforheterogeneity:P=0.25脑瘫AOP治疗11/38818/3610.56[0.26,1.19]AOP预防10/2159/2001.04[0.41,2.60]撤机前使用19/30539/3390.51[0.29,0.91]0.60[0.40,0.90]Testforheterogeneity:P=0.43三组不同治疗目的疗效对照Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3第四十六页，共五十三页，2022年，8月28日BPDAOP治疗107/413141/3920.62[0.46,0.84]AOP预防84/22694/2110.74[0.50,1.08]撤机前使用158/322212/3500.63[0.46,0.85]0.65[0.54,0.78]Testforheterogeneity:P=0.76PDAAOP治疗16/42740/4000.35[0.19,0.64]AOP预防10/23323/2200.38[0.18,0.83]撤机前使用19/33966/3780.28[0.16,0.48]0.32[0.23,0.46]Testforheterogeneity:P=0.77但是，咖啡因预防对BPD和PDA获益显著BPD和PDA的发生率上，预防治疗仍具有临床参考价值0.10.20.512510FavorscaffeineFavorsplaceboDavisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3第四十七页，共五十三页，2022年，8月28日咖啡因预防同样可以提早撤机时间BNCaffeine

Mean(SD)NPlacebo

Mean(SD)MD(fixed)

95%CIOR(fixed)

95%CI吸氧时间AOP治疗41033.1(4.9)38734.0(4.3)-0.84[-1.48,-0.19]AOP预防22334.4(5.8)20835.0(4.4)-0.61[-1.66,0.37]撤机前使用31935.3(4.5)34736.8(5.4)-1.53[-2.29,-0.77]-1.02[-1.45,-0.58]Testforheterogeneity:P=0.24插管时间AOP治疗41029.8(3.1)38730.4(3.1)-0.61[-1.04,-0.19]AOP预防22430.0(3.3)20830.6(3.4)-0.64[-1.28,-0.09]撤机前使用31930.3(3.3)34931.2(3.6)-0.88[-1.41,-0.34]-0.69[-0.99,-0.40]Testforheterogeneity:P=0.72正压通气时间AOP治疗41031.3(3.0)38732.2(3.1)-0.86[-1.29,-0.43]AOP预防22431.5(3.2)20832.5(3.4)-1.02[-1.63,-0.40]撤机前使用31931.9(3.5)34833.0(3.6)-1.03[-1.57,-0.49]-0.98[-1.28,-0.69]Testforheterogeneity:P=0.86-4-2024支持咖啡因支持安慰剂Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3第四十八页，共五十三页，20