药理学之治疗心力衰竭药物

1充血性心力衰竭

各种病因引起的心脏收缩和/或舒张功能障碍（收缩性和/或舒张性心力衰竭），以器官组织血液灌注减少以及肺循环或体循环静脉系统淤血为特征的一种临床综合征。（congestiveheartfailure,CHF）第1页/共44页第一页，共45页。2发病机理

心肌收缩力减弱：

常见于心肌梗塞、心肌炎、肺心病等

心脏负荷增加：

前负荷增加后负荷增加左室舒张期顺应性减退第2页/共44页第二页，共45页。3CHF的病因1.引起左心衰竭：高血压主动脉狭窄冠心病扩张型心肌病（左室病变）主动脉瓣和（或）二尖瓣关闭不全心室间隔缺损2.引起右心室衰竭：

肺动脉高压肺心病长期左心衰竭致肺淤血扩张型心肌病（右心病变）房间隔缺损或室间隔缺损3.引起全心衰竭各种类型心肌炎（原发性心肌损害）扩张性心肌病或糖尿病性心肌病甲亢性或贫血性心脏病第3页/共44页第三页，共45页。4诱因体力劳动过重情绪激动，精神紧张感染，尤其呼吸道感染严重快速型心律失常妊娠及分娩静脉输液过多，过快食盐过多气候变化第4页/共44页第四页，共45页。5

肌肉缺血，倦怠，乏力，体力下降胃肠道缺血，食欲下降尿少迟钝，意识障碍，死亡。静脉淤血：肺循环淤血体循环淤血CHF的临床表现第5页/共44页第五页，共45页。6

第一节CHF的病理生理变化收缩性心衰：

病程长，心腔扩大，收缩末期容积↑，正性肌力作用药有效舒张性心衰：

病程短，室壁增厚，舒张末期压↑

正性肌力作用药无效

多数心衰患者是收缩和舒张障碍两者兼具的混合性心衰第6页/共44页第六页，共45页。7

CHF时心肌的结构变化---心室重构心脏扩大心肌肥厚心肌细胞凋亡心肌细胞外基质变化----心肌纤维化第7页/共44页第七页，共45页。8CHF时神经内分泌变化（一）交感神经、肾素-血紧张素系统（RAS）激活收缩全身小动脉，增加外周阻力RAAS促醛固酮分泌促生长、促ECM第8页/共44页第八页，共45页。9（二）CHF时心肌β-受体信号转导的变化心肌β1-受体密度降低，使心肌免受过量NA之害β1-受体与兴奋性GS蛋白脱耦联GS量减少或活性降低CHF时神经内分泌变化第9页/共44页第九页，共45页。10心肌病变心脏前、后负荷↑交感N激活心肌收缩力↓→心率↑、耗氧量↑心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心脏肥大、重构

静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）咳嗽、咯血、呼吸困难（心源性哮喘）体循环淤血（右心功能不全）颈静脉怒张、水肿、肝脾肿大、腹水胃肠道淤血：恶心、呕吐、腹泻（扩血管药）（利尿药）

（正性肌力药物）（ACEI、AT1）（改善心血管病理重构药)（β受体阻断药）

（正性肌力药物）第10页/共44页第十页，共45页。11第二节

治疗CHF的药物扩血管药利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等

正性肌力药物受体阻断药：美托洛尔钙拮抗药强心苷类：地高辛磷酸二酯酶抑制剂受体激动药新多巴胺受体激动药肾素-血管紧张素-醛固酮抑制药

：ACEI硝基扩血管药：硝普钠第11页/共44页第十一页，共45页。12降低外周血管阻力，降低心脏后负荷保存缓激肽活性抑制心肌及血管重构直接或间接降低交感神经活性对血流动力学影响一、肾素-血管紧张素-醛固酮抑制药血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）第12页/共44页第十二页，共45页。13循环和局部组织中的ACEAngI缓激肽ACE抑制药AngII收缩，外周阻力↑肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留失活肽PGI2NO抗生长增殖、抗肥厚促进促进血管内皮B2受体AT1ACEI治疗心衰的作用机制心肌及血管重构第13页/共44页第十三页，共45页。14

AngII促生长作用的信号转导通路第14页/共44页第十四页，共45页。15ACE抑制药临床应用消除或缓解CHF症状防止和逆转心肌肥厚与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF的基础药物。引起咳嗽，血管神经性水肿等不良反应。第15页/共44页第十五页，共45页。16

AT1受体拮抗药氯沙坦（losartan）厄贝沙坦（irbesartan）坎地沙坦（candesartan）缬沙坦（valsartan）依普沙坦（eprosartan）替米沙坦（telmisartan）一、肾素-血管紧张素-醛固酮抑制药第16页/共44页第十六页，共45页。17AT1拮抗药循环和局部组织中的ACEAngIAngII收缩，外周阻力↑醛固酮↑心肌及血管重构肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留促进食糜酶(chymases)AT1促进AngIAngIIAT1拮抗药治疗心衰的作用机制第17页/共44页第十七页，共45页。18一、肾素-血管紧张素-醛固酮抑制药抗醛固酮药醛固酮作用：保钠潴水-------心脏负荷↑促成纤维生长作用----心肌重构拮抗第18页/共44页第十八页，共45页。19利尿药治疗CHF中效：噻嗪类，如氢氯噻嗪高效：呋塞米低效：螺内酯第19页/共44页第十九页，共45页。20

利尿药治疗CHF的机制促Na+、水排泄，减少容量超负荷，降低心脏的前负荷；消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿。第20页/共44页第二十页，共45页。21

临床应用轻度CHF：常单用噻嗪类利尿药，对CHF伴有明显充血和淤血者尤为适用。中度CHF：口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿：静脉给予大剂量呋塞米。第21页/共44页第二十一页，共45页。22对扩张型心肌病伴CHF患者：上调β1受体，拮抗过高的交感效应抑制交感神经活性及RAAS激活抗心律失常与抗心肌缺血作用β-受体阻断药——美托洛尔第22页/共44页第二十二页，共45页。23

β受体阻断药的应用特点对扩张型心肌病CHF的疗效最好。从小剂量开始，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又不致引起CHF。使用时间要长，一般心功能改善平均奏效时间为3个月。合并用药：与利尿药、ACE抑制药、地高辛，作为基础治疗措施。心动过缓、传导阻滞禁用。第23页/共44页第二十三页，共45页。24

强心苷类（洋地黄类）

第24页/共44页第二十四页，共45页。25强心苷【药理作用】

1、对心脏的作用（1）正性肌力作用：1)加快心肌收缩速度→相对延长舒张期，回心血量↑2)降低已扩大心脏的耗氧量：3)增加心输出量:第25页/共44页第二十五页，共45页。26【正性肌力作用机制】1.抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶

细胞内Na+↑—Na+-Ca2+双向交换机制—Na+内流↓,Ca2+外流↓orNa+外流↑,Ca2+内流↑—细胞内Ca2+↑--收缩力↑；2.促使肌浆网释放Ca2+强心苷第26页/共44页第二十六页，共45页。27强心苷（2）负性频率作用

治疗量：抗心律失常中毒量：兴奋交感神经致心律失常

减慢心率原因：

1.反射性兴奋迷走神经↑—窦房结自律性↓—心率↓

2.增加心肌对迷走神经的敏感性;对CHF：心率↓耗氧量↓第27页/共44页第二十七页，共45页。28强心苷（3）对心肌传导组织的影响：

1)心房肌：传导加快

2)窦房结，房室结:传导减慢

3)浦氏纤维:传导减慢直接作用中毒量：抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶—细胞内K+↓Ca↑

—最大舒张电位↓(负值变小)—浦氏纤维传导↑—室性心动过速第28页/共44页第二十八页，共45页。29强心苷2、对交感-副交感神经系统的作用：

1）治疗量:直接抑制交感神经活性，抑制RAS

兴奋迷走神经，增敏心肌对Ach敏感性—心率↓

2）中毒量：兴奋交感神经↑—各种心律失常

兴奋催吐化学感受区—呕吐

3）严重中毒：兴奋中枢神经↑—行为或精神失常,谵妄,惊厥。3、利尿作用：

正性肌力作用—肾血流量↑--肾小球滤过功能↑竞争性拮抗醛固酮肾小管对Na+重吸收第29页/共44页第二十九页，共45页。304.地高辛对心肌电生理的作用

电生理特性

窦房结

心房

房室结

浦肯野纤维

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自律性

降低增高 传导性

减慢 有效不应期缩短缩短

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第30页/共44页第三十页，共45页。31药物：地高辛(中效类)洋地黄毒苷(慢效类)毛花苷丙(速效类)第31页/共44页第三十一页，共45页。32

临床应用（1）CHF凡有收缩功能障碍，均可用地高辛伴房颤的CHF是地高辛的最佳适应证舒张性心衰、扩张型心肌病、心肌肥厚者不选（2）心律失常心房颤动心房扑动阵发性室上性心动过速第32页/共44页第三十二页，共45页。33心脏毒性反应：各种快速型心律失常----室性早搏为多见最早见

房室传导阻滞，窦性心动过缓胃肠道反应：如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。神经症状：如头痛、眩晕、谵妄、幻觉，惊厥，黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。不良反应第33页/共44页第三十三页，共45页。34

停药：视觉异常如黄、绿视症及视力模糊，窦性心律低于60次/分，室性早搏过速性心律失常：静脉滴注钾盐

苯妥英钠利多卡因：室性过速及心室颤动静脉注射地高辛抗体Fab片段心动过缓或II、III度房室传导阻滞：阿托品解救中毒救治第34页/共44页第三十四页，共45页。35

扩张小动脉

血管扩张药

扩张静脉

↓↓血压↓

外周阻力

↓

回心血量↓↓↓↓↓冠脉供血后负荷↓↓前负荷↓

改善心功能

↓

LVFP↓LVEDP

↓氧耗↓肺楔压

CHF好转血管扩张药第35页/共44页第三十五页，共45页。36二、常用药物比较药物作用部位及机制↓前负荷↓后负荷硝酸酯类 主要扩张静脉++++肼屈嗪扩张小动脉0+++硝普钠扩张静脉、动脉++++++哌唑嗪扩张静脉、动脉++++钙拮抗药扩张动脉0++ACE抑制药扩张静脉、动脉++++

第36页/共44页第三十六页，共45页。37前负荷升高为主：扩张静脉为主的硝酸酯类，后负荷升高为主：扩张动脉为主的肼屈嗪等，前后负荷都升高者：硝普钠剂量参考血压及肺楔压，一般以维持血压于90-100mmHg/50-60mmHg、肺楔压在15~18mmHg为宜。药物的选用第37页/共44页第三十七页，共45页。38

磷酸二酯酶抑制药-----氨力农、米力农

抑制PDE-III而明显提高心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性，扩张动、静脉，是一类正肌扩管药（inodilatingdrugs）现仅供短期静脉给药治疗急性心衰用。第38页/共44页第三十八页，共45页。39选择性抑制PDE-III活性，提高细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性和扩张血管。严重CHF者短期静脉给药的首选