胰岛素治疗从指南到实践保定讲课

中国糖尿病控制情况令人忧虑HbA1c<6.5%

8%26%11%23%8.87.77.57.619982001200320060123456789101112HbA1c(%)6.5%CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION2009，25(1):39–45第1页/共52页第一页，共53页。中国2型糖尿病防治指南

2010年版讨论稿在发展中国家，糖尿病控制状况更不容乐观，据我国2003年、2004年、2006年大中城市门诊的调查表明，仅有四分之一的糖尿病患者HbALC达标（＜6.5%）。第2页/共52页第二页，共53页。糖尿病治疗的困境高患病率低诊断率低治疗率低达标率如何走出困境第3页/共52页第三页，共53页。糖尿病患者血糖控制的循证医学依据国际糖尿病领域权威组织血糖控制指南

EASD/ADA高血糖治疗共识如何运用指南解决临床问题第4页/共52页第四页，共53页。

国内外糖尿病权威学术组织建议的血糖控制目标ADAACEIDFChinaA1C空腹血糖餐后血糖<7.05.0-7.2<10.0<6.5<6.0<7.8<6.5<6.0NA<6.5<6.1<8.0

美国糖尿病协会、国际糖尿病联盟组织等建议：对于患者个体而言，HbA1c的控制目标应该是在不发生严重低血糖的情况下，尽可能控制到接近正常水平（低于6.0%）。第5页/共52页第五页，共53页。中国2型糖尿病的控制目标2010版指南血糖（mmol/L）空腹3.9—7.2mmol/L（70-130mg/dl）非空腹HbA1c（%）-＜10.0mmol/L（180mg/dl）＜7.0血压（mmHg）＜130/80HDL--C（mmol/L）男性＞1.0（40mg/dl）女性＞1.7（150mg/dl）TG（mmol/L）＜1.7mmol/L（150mg/dl）HDL--C（mmol/L）未合并冠心病＜

2.6（100mg/dl）合并冠心病＜1.8（70mg/dl）体重指数(BMIKg/m2)＜24尿白蛋白/肌酐比值（mg/mmol）男性＜2.5（22mg/g）女性＜3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率＜20mg/min（30mg/d）主动有氧活动（分钟/周）≥150第6页/共52页第六页，共53页。为什么将HbA1c<6.5%确定为糖尿病血糖控制的靶值？第7页/共52页第七页，共53页。DCCT:微血管病变与血糖水平的关系SkylerJS.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243-254.RelativeRisk(%)视网膜病变糖尿病肾病神经病变微量白蛋白尿HbA1C(%)151311975316789101112HbA1C和微血管并发症的关系相对风险第8页/共52页第八页，共53页。DCCT研究提示：HbA1c每降低1个百分点都伴随着心血管事件危险性的显著下降，HbA1c如果降至接近正常水平，可以预测其心血管疾病危险性会进一步降低。对于防止糖尿病血管并发症发生，不存在HbA1c的阈值。如果HbA1c在正常值范围以内，不会有糖尿病微血管病变的危险性。第9页/共52页第九页，共53页。严格控制血糖应该从何时开始？第10页/共52页第十页，共53页。DCCT/EDIC研究提示：以血糖控制接近正常为目标的强化治疗不仅降低T1DM患者微血管病变的危险性，而且使心血管疾病总死亡率下降42%

、非致死性心肌梗死和脑卒中等严重心血管事件和心血管疾病死亡率降低57%。高血糖所致的代谢变化即使在血糖恢复正常后，仍会持续相当长的时间---“代谢记忆学说”。DCC/EDICResearchGroup.NEnglJMed,2005第11页/共52页第十一页，共53页。“Goodglucosecontrolshouldbestartedasearlyaspossibletodelayorpreventseriousdiabetes-relatedcomplications.良好的血糖控制应该尽早开始，以延缓或防止严重糖尿病相关的并发症。

”

saidAlanD.Cherrington,PhD,president,AmericanDiabetesAssociationADAS.Diego2005第12页/共52页第十二页，共53页。糖尿病患者严格血糖控制的循证医学依据国际糖尿病领域权威组织血糖控制指南EASD/ADA高血糖治疗共识如何运用指南解决临床问题第13页/共52页第十三页，共53页。中国：糖尿病患者血糖控制达标现状达到HbA1C<6.5%的患者比例＜6.5%≥6.5%28%72%010203040506070802003年中国地区的糖尿病血糖控制现状调查30家三甲医院专科糖尿病中心，2729名治疗1年以上的糖尿病患者，其中97％为2型糖尿病患者。第14页/共52页第十四页，共53页。目前临床医生缺乏一个清晰的易于遵循的治疗流程近年来各种新的降糖药物不断面市，临床医生在控制血糖方面有了更多的选择带给临床医生更大的困惑为指导和帮助临床医生选择恰当而易于掌握的高血糖治疗方案，国际上多个权威组织先后发布了各种指南以及共识国际权威组织高血糖控制共识制定背景第15页/共52页第十五页，共53页。EASD/ADA高血糖治疗共识血糖控制目标以HbA1c≥7%作为开始和改变治疗的界限以HbA1c水平尽可能地接近正常范围为目标至少，需要将HbA1C降低到＜7%DIABETESCARE,VOLUME32,NUMBER1,JANUARY2009第16页/共52页第十六页，共53页。2006EASD/ADA高血糖治疗共识

起始治疗以及药物调整的流程否是糖尿病诊断确立生活方式干预+二甲双胍A1C≥7%第一步加磺脲类加TZD类加基础胰岛素-最有效是加磺脲类-最便宜加噻唑脘二酮类-无低血糖危险加基础胰岛素胰岛素强化治疗加基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍+/-TZD类第二步A1C≥7%A1C≥7%A1C≥7%否否否是是A1C≥7%A1C≥7%否否是是第三步第17页/共52页第十七页，共53页。糖尿病患者严格血糖控制的循证医学依据国际糖尿病领域权威组织血糖控制指南

EASD/ADA高血糖治疗共识如何运用指南解决临床问题第18页/共52页第十八页，共53页。7698HbA1Ｃ

(%)10单一口服降糖药治疗饮食和锻炼口服降糖药联合治疗口服降糖药+

基础胰岛素单一口服降糖药治疗剂量递增糖尿病病程

口服降糖药+

每日多次胰岛素注射传统的阶梯递序方案导致治疗时机的延迟CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.>10年第19页/共52页第十九页，共53页。各国均存在大量口服药治疗为主血糖不达标患者66.9%66.9%的患者仍单纯以口服药物32.7%仅有32.7%的患者血糖达标（HbA1c<7%）IDMPS研究:国际糖尿病治疗实践研究（IDMPS）是在非洲、亚洲、东欧、中东和拉丁美洲的27个国家进行的一项国际性多中心观察性研究。本报告为在横断面研究第二阶段（第2年）中，在8个国家收集到的2型糖尿病患者的数据。第20页/共52页第二十页，共53页。中国糖尿病患者中仅37%采用胰岛素治疗HbA1C<6.5%的患者比例仅仅为11.5%63%37%11.5%口服药治疗比例仅11.5%的患者HbA1C<6.5%中国患者同样胰岛素治疗少血糖达标比例低潘长玉.国外医学内分泌学分册,2005,25:174-178胰岛素治疗比例第21页/共52页第二十一页，共53页。胰岛素最传统最有临床经验和最有效的降糖药物临床上习惯将胰岛素作为最终的治疗措施这实际上是放弃了控制血糖最有效的武器胰岛素的尴尬与无奈第22页/共52页第二十二页，共53页。胰岛素治疗的主要障碍低血糖风险然而,对于2型糖尿病而言,严重低血糖的发生率不高…1型糖尿病:每100病人年,61个事件数2型糖尿病:每100病人年,1-3个事件数体重增加~2-4kg可能对心血管有不良影响NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.第23页/共52页第二十三页，共53页。胰岛素应用方法利弊适合运用基础胰岛素睡前简单安全一次注射主要降低空腹血糖需要继续口服药物药物经济学差患者拒绝多次注射胰岛素初始治疗单纯空腹血糖升高预混人胰岛素或预混类似物bid简单两次注射全面控制血糖缺少灵活(预混)夜间低血糖风险很少按生理模式胰岛素初始治疗患者不接受大于2次注射中午注射有困难空腹餐后血糖升高预混类似物tid比两次注射更好地降低HbA1c及PPG一天三次注射应用预混胰岛素bid有餐后血糖高及低血糖发生，HbA1c控制不佳，拒绝三次以上注射多次胰岛素注射餐前短效，睡前基础胰岛素灵活(时间和剂量）强化接近生理模式一天四—五次注射应用其他治疗不能控制注射时间饮食运动不规律口服药物和预混胰岛素治疗失败不同胰岛素治疗方案的利弊解析第24页/共52页第二十四页，共53页。胰岛素起始方案的选择ADA/EASD：基础胰岛素为二线治疗的药物之一，“最有效”IDF：基础胰岛素每日一次每日两次预混胰岛素：尤其当HbA1c水平较高时每日多次注射：其他方案控制不佳或需用餐灵活时AACE：有多种备选方案，包括基础、餐时、预混胰岛素等A1C在6-7%时，倾向选择餐时胰岛素胰岛素类似物作为胰岛素治疗的首选第25页/共52页第二十五页，共53页。胰岛素起始治疗方法的选择每日一次中效胰岛素或长效胰岛素类似物长效胰岛素(类似物)+1次短效胰岛素(类似物)(主餐前)长效胰岛素(类似物)+2次短效胰岛素(类似物)(早餐及晚餐前）每日一次预混胰岛素(类似物)(主餐前)每日二次预混胰岛素(类似物)(早餐及晚餐前)ACE/AACEDiabetesRoadMapTaskForce.EndocrinePractice.13(3)260.2007.

AACEClinicalPracticeGuidelineEndocrinePractice13(Suppl1),May/June2007中国2型糖尿病防治指南建议：在饮食、运动和OAD治疗基础上，HbA1c较高的患者可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素起始治疗。国际糖尿病联盟（IDF）指南也指出，对于HbA1c较高的人群，每日2次预混胰岛素是合适的胰岛素起始治疗方案。第26页/共52页第二十六页，共53页。Case135岁女性，2年前体检时发现血糖高:FBG8.6mM,2hBG14.2mM,GAD-Ab,ICA,IAA均阴性。患者体重正常（H:160cm,W:51kg)，有DM家族史予生活方式干预及格列吡嗪５mgTid治疗。近半年患者空腹血糖维持在7.5mM左右，餐后血糖10.5–16.7mM，1周前查HbA1c

8.1%。从初诊至今体重下降3kg（48kg）该患者的糖尿病分型？下一步的治疗方案应如何调整？第27页/共52页第二十七页，共53页。ADAPositionStatementCLASSIFICATIONOFDIABETESMELLITUSAssigningatypeofdiabetestoanindividualoftendepends

onthecircumstancespresentatthetimeofdiagnosis,andmany

diabeticindividualsdonoteasilyfitintoasingleclass.

判断病人是哪种类型的糖尿病，必须考虑确诊时的详细情况，而不少糖尿病患者很难被界定为某个单一类型。Fortheclinicianandpatient,itisless

importanttolabeltheparticulartypeofdiabetesthanitis

tounderstandthepathogenesisofthehyperglycemiaandtotreat

iteffectively.

对于医生和患者来说，判定糖尿病类型并不如理解高血糖的发病机理及如何有效治疗来得重要。第28页/共52页第二十八页，共53页。β细胞功能与胰岛素敏感性之间的关系外周组织对胰岛素的敏感性MValue(umol/minperkg)胰岛素分泌能力(pmolpermin)0501005001000NGTABIGTCT2DMDT2DM对于内源性胰岛素分泌功能不足为主的2型糖尿病患者，应尽早开始胰岛素治疗。StumvollM,Diabetologia47;770-81,2004T2DM对于胰岛素抵抗为主的2型糖尿病患者，应加强生活方式干预及加用Met/TZD第29页/共52页第二十九页，共53页。哪些临床表现提示患者存在内源性胰岛素分泌不足？

低体重患者肥胖或正常体重患者近期出现体重明显下降显著高血糖非饥饿性酮尿血糖波动大第30页/共52页第三十页，共53页。Case1该患者的主要问题：发病年龄早，有DM家族史，体重正常使用磺脲类药物治疗继发性失效，目前血糖控制未达标，伴体重下降在饮食及活动量基本稳定的情况下血糖波动仍较大目前HbA1c8.1%该患者血糖控制未达标的主要原因多系内源性胰岛素分泌功能低下第31页/共52页第三十一页，共53页。Case1如何调整治疗方案？治疗方案Ａ：二甲双胍＋ＳＵ治疗方案Ｂ：二甲双胍＋基础胰岛素治疗方案Ｃ：预混胰岛素早晚餐前注射治疗方案Ｄ：３短１中／长(MDI)胰岛素强化治疗第32页/共52页第三十二页，共53页。患者的要求医生的观点个人对血糖控制的要求依从治疗方案的能力治疗方案对个人的益处治疗方案对生活方式的影响重建胰岛素作用的生理模式血糖控制达标减少并发症的危险性……第33页/共52页第三十三页，共53页。Case1患者不愿采用1天4次胰岛素治疗方案停用格列吡嗪，改用优泌林(70/30)６U，早晚餐前注射。此后根据血糖检测结果调整胰岛素剂量(14U、12U)，餐前偶有低血糖反应。血糖监测结果如下：空腹早餐后2h午餐后2h晚餐后2h血糖(mM)6.88.911.19.2午餐前晚餐前睡前午夜3pm血糖(mM)4.16.54.43.9第34页/共52页第三十四页，共53页。胰岛素水平时间（小时）04812162024优泌林(70/30)12U优泌乐(25)12U优泌林(70/30)20U优泌乐(25)20U随优泌乐(25)剂量增加胰岛素吸收曲线上移随优泌林(70/30)剂量增加胰岛素吸收曲线右移与上移优泌林(70/30)与优泌乐(25)皮下注射后吸收曲线增加胰岛素注射剂量时，

优泌林(70/30)与优泌乐(25)的吸收曲线不同第35页/共52页第三十五页，共53页。Case

1改用优泌乐(25)早、晚餐前注射（14U、12U），餐前无低血糖现象，血糖监测结果如下：早餐前早餐后午餐后晚餐后血糖(mM)6.07.610.78.0

如果采用1天2次预混胰岛素治疗方案午餐后血糖控制欠佳，应如何调整治疗方案？中餐前注射小剂量优泌乐25（4-6IU）中餐前加服短效促分泌剂中餐时加服阿卡波糖第36页/共52页第三十六页，共53页。胰岛素作用曲线受每次皮下注射剂量的影响:剂量较小，作用曲线相对较窄剂量较大，作用曲线相对较宽36912时间（小时）胰岛素作用(GDRmg/kg/min)可溶性人胰岛素R24IU12IU6IU第37页/共52页第三十七页，共53页。Case1中餐前加优泌乐(25)

4-6U，２周后血糖满意控制。午餐后血糖降至8.2，24小时动态血糖监测未发现血糖值低于4.0mM。患者每３月复诊１次，患者体重逐渐恢复至51kg。FBG:5.3-6.5,HbA1c6.２%。病情稳定。第38页/共52页第三十八页，共53页。Case

1小结磺脲类药物继发性失效的主要原因系内源性胰岛素分泌功能低下。对于以内源性胰岛素不足为主导致血糖升高的糖尿病患者，不论其病因分型为何，均应使用胰岛素替代治疗控制血糖。尽早使用胰岛素替代治疗，有助于保存患者残存的胰岛β细胞功能。第39页/共52页第三十九页，共53页。Case273岁女性，患高血压12年，糖尿病8年，伴糖尿病视网膜病变及周围神经病变。近2年口服

二甲双胍500mgTid,格列美脲2mgQD。血糖控制可。体重49kg,BMI:20.4。最近１次就诊时，患者述近来记忆力及理解力明显减退，活动后常感胸闷不适，颜面及双下肢浮肿。查FBG5.2,HbA1c6.4%，尿蛋白++，血肌酐98mol/L,ECG示S-T段下移，T波低平。第40页/共52页第四十页，共53页。CGMS监测结果第41页/共52页第四十一页，共53页。

2010版指南中的使用方法：

每日一次预混胰岛素：起始剂量为0.2/kg体重/日，晚餐前注射。

每日两次预混胰岛素：起始剂量为0.4~0.6u/kg体重/日，早、晚餐前注射。

剂量分配：

早餐前2/3；晚餐1/3或1∶1比例。

根据FPG、早餐后和晚餐前后血糖调整胰岛素用量，每3~5天调整一次，每次1~4单位，直至FPG达标。

第42页/共52页第四十二页，共53页。Case

2该患者的主要问题：老年女性，糖尿病病程较长，体重偏瘦伴多种糖尿病慢性并发症夜间有无症状性低血糖事件可能存在缺血性心血管疾病根据血肌酐水平计算得出的肌酐清除率为41ml/min是否需要调整治疗方案？第43页/共52页第四十三页，共53页。Case

2二甲双胍TZD胰岛素SU格列奈类药物糖苷酶抑制剂加用ACEI类药物降糖药物是否需要调整？第44页/共52页第四十四页，共53页。Case

2

停用口服降糖药，改为优泌乐（25）6U早晚餐前注射根据早餐前及晚餐前血糖结果调整胰岛素剂量至血糖满意控制，优泌乐（25）剂量为10U，12U3月后复查HbA1c:

6.8%早餐前午餐前晚餐前睡前血糖(mM)5.86.47.16.2第45页/共52页第四十五页，共53页。Case2小结对于使用胰岛素及胰岛素促泌剂的患者，如果空腹及餐后血糖控制满意，HbA1c达标，要警惕餐前及夜间无症状性低血糖。对于存在多种并发症的老年糖尿病患者，即使口服降糖药物可以维持血糖于满意水平，为避免肝肾功能相对较差而致的药物蓄积，还是改为胰岛素治疗为佳。严格控制血糖可延缓糖尿病微血管病变的发展,而胰岛素类似物的问世使血糖安全达标成为现实。第46页/共52页第四十六页，共53页。总结：为使糖尿病患者血糖控制尽快达标，ACE/AACE共识/

ADA/EASD指南中均强调早期使用胰岛素。对内源性胰岛素分泌功能低下、继发性磺脲类药物失效的患者尽早启动胰岛素治疗。对胰岛素分泌与作用均明显障碍的患者，在改善胰岛