抗血小板及抗凝治疗在缺血性卒中预防和治疗中的应用

抗血小板及抗凝治疗在缺血性卒中预防和治疗中的应用第一页，共六十三页，2022年，8月28日抗血小板及抗凝治疗在缺血性卒中的应用二级预防中的应用急性期治疗中的应用特殊情况中的应用第二页，共六十三页，2022年，8月28日

抗血小板及抗凝治疗在缺血性卒中急性期的应用第三页，共六十三页，2022年，8月28日缺血性卒中急性期抗血小板治疗急性期阿司匹林是治疗的首选未溶栓且无禁忌的缺血性卒中患者应在发病后48h内尽早给予口服阿司匹林150-300mg/d,2～4周后改为预防用量50-150mg/d；不能耐受阿司匹林者，可选用氯吡格雷；溶栓患者抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用急性期暂不推荐使用双联抗血小板药物；CLAIRtrial（2004)CARESStrial(2005)

FASTERtrial（2007）EARLYtrial(2010)

第四页，共六十三页，2022年，8月28日急性期双重抗血小板治疗

循证医学证据

Fastassessmentofstrokeandtransientischaemicattackto

preventearlyrecurrence(FASTER)同ASA相比，双抗能使主要终点事件下降但无统计学意义结论：急性期双抗治疗并不能获益KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:961969第五页，共六十三页，2022年，8月28日急性期双重抗血小板治疗

循证医学证据Earlytreatmentwithaspirinplusextended-release

dipyridamolefortransientischaemicattackor

ischaemic

strokewithin24hofsymptomonset(EARLYtrial)阿司匹林+缓释双嘧达莫能够改善急性期卒中的症状结论：阿司匹林+缓释双嘧达莫联合运用是有效的LancetNeurol.2010Feb;9(2):159-66第六页，共六十三页，2022年，8月28日急性期双重抗血小板治疗

循证医学证据1:MarkusCirculation.2005May3;111(17)缺血性卒中急性期氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林相比，可以有效减少微栓子信号；联合治疗较单药治疗有减少卒中再发的趋势，但均无统计学意义；CARESSTrial[1]&CLAIRTrial[2]2.DienerHC.2004Aug15;99Suppl1:21-5.第七页，共六十三页，2022年，8月28日急性期双重抗血小板治疗小结虽然急性期双联抗血小板治疗有使卒中风险下降的趋势，但仍缺乏急性期联合抗血小板治疗的循证医学证据我们迫切期待：

FASTER2研究CHANCE研究第八页，共六十三页，2022年，8月28日缺血性卒中急性期抗凝治疗对于急性缺血性卒中病人不推荐常规抗凝改善神经功能预后和预防卒中复发。（包括心源性脑栓塞）对于使用rtPA病人前24小时不使用抗凝治疗，特殊情况下溶栓后需要抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂。第九页，共六十三页，2022年，8月28日CochraneReview2005Meta分析显示随访期末的残疾率亦无明显下降抗凝治疗能降低缺血性卒中的复发率抗凝治疗能降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率抗凝治疗的获益被症状性颅内出血增加所抵消抗凝药治疗不能降低随访期末病死率第十页，共六十三页，2022年，8月28日研究对象：603例大动脉闭塞性急性缺血性卒中的患者(年龄<80岁，发病<48小时)研究方法：随机、对照、双盲的观察LMWH治疗中风研究(FISS-tris)主要终点事件6个月后BI评分次要终点事件10天及6个月后的NIHSS评分10天及6个月后的mRS评分

10天及6个月后的MMSE评分、IST问卷用药方法观察指标速碧林0.4ml(3800AXaIU)bid.×10天阿司匹林160mgqd.×10天LancetNeurol.2007May;6(5):407-13.

第十一页，共六十三页，2022年，8月28日总体来看，大动脉闭塞性急性缺血性卒中的患者急性期使用低分子肝素和阿司匹林相比没有显著的获益

结论LancetNeurol.2007May;6(5):407-13.

LMWH治疗中风研究(FISS-tris)第十二页，共六十三页，2022年，8月28日FISS-tris亚组分析（2011）低分子肝素（LMWH）在治疗急性大动脉闭塞性脑血管病的某些亚组人群（如老年人、未行抗血小板治疗者及后循环动脉狭窄患者）可能比阿司匹林更有益，第十三页，共六十三页，2022年，8月28日抗血小板及抗凝治疗在缺血性卒中二级预防中的应用第十四页，共六十三页，2022年，8月28日缺血性脑卒中/TIA二级预防指南氯吡格雷（75mg/d）和阿司匹林(50-325mg/d)均可作为首选；高危患者（既往有脑卒中病史、外周动脉疾病、急性冠脉综合症、糖尿病）氯吡格雷效果更明显；不推荐双重抗血小板治疗，但合并不稳定心绞痛、无Q波心肌梗塞或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林；服用阿司匹林期间发生缺血性卒中的患者，没有证据表明增加阿司匹林剂量能够额外获益1.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南20102.AHA/ASAGuideline

2011（美国缺血性卒中二级预防指南2011）第十五页，共六十三页，2022年，8月28日抗血小板治疗在缺血性卒中

二级预防中的应用尽早启动、更多获益使用ESRS评分对卒中患者进行危险分层双联抗血小板治疗不推荐常规应用卒中二级预防抗血小板治疗的最新临床证据1234第十六页，共六十三页，2022年，8月28日0510152025303501234567891011121314DaysPercentageofpatientsTIA/小卒中后48h内发生卒中风险最高Neurology2005;64:817-20.4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗第十七页，共六十三页，2022年，8月28日即刻评估2005-2007ASA+氯吡格雷X30d,BPlowering,statin,carotidsurgery

2002-2004NHScliniccareRothwellPM,Lancet.Oct202007;370(9596):1432-1442.TIA或小卒中后尽早治

疗比1周左右治疗患者

的90天卒中总复发率

下降80%

第十八页，共六十三页，2022年，8月28日卒中发病一周内给予抗血小板治疗患者获益明显

可使致残性或非致死性卒中的相对风险降低17%DienerH,Lancet2004;364:331-3375945ASA+氯吡格雷

更优安慰剂+氯吡格雷更优安慰剂和氯吡格雷

阿司匹林和氯吡格雷随机分组后的时间（月）累计事件发生率（%）高危患者图4Kaplan-Meier曲线示原发性颅内出血的累计发生率阿司匹林和氯吡格雷安慰剂和氯吡格雷联合治疗3个月内的出血风险未增加第十九页，共六十三页，2022年，8月28日抗血小板治疗在缺血性卒中

二级预防中的应用尽早启动、更多获益使用ESRS评分对卒中患者进行危险分层双联抗血小板治疗不推荐常规应用卒中二级预防抗血小板治疗的最新临床证据1234第二十页，共六十三页，2022年，8月28日缺血性卒中抗血小板治疗

分层策略——中国专家建议其它缺血性卒中或TIA只有危险因素的高危人群（一级预防）缺血性卒中或TIA，伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄2.有重要危险因素（糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续吸烟）脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件临床描述阿司匹林＋氯吡格雷治疗方案危险分层极高危高危中度高危中危氯吡格雷阿司匹林或氯吡格雷阿司匹林第二十一页，共六十三页，2022年，8月28日EssenStrokeRiskScore(ESRS)

ESRS:EssenStrokeRiskScore危险因素分值<65岁065~75岁1>75岁2高血压1糖尿病1既往MI1其他心血管疾病（除外心房颤动和MI）1PAD1吸烟者1既往缺血性卒中/TIA史1最高分值9J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry2008;79;1339-1343;基于CAPRIE试验卒中亚组分析开发的卒中风险预测工具危险分层：0-3分，4-6分中危，7-9分极高危第二十二页，共六十三页，2022年，8月28日SCALA研究JNeurol.2007Nov;254(11):1562-8.ESRS评分3患者的再发风险增加一倍近60%的患者属于高危人群第二十三页，共六十三页，2022年，8月28日ChristianWeimar,etal.TheEssenStrokeRiskScorePredictsRecurrentCardiovascularEvents.Stroke,2009,40:350-354.REACH:验证ESRS评分越高，

卒中和复合心血管事件发生率越高REACH研究入选15,605例病情稳定的缺血性卒中/TIA门诊患者(排除房颤患者)，随访1年

无论住院或门诊患者，ESRS是评估卒中患者再发风险的理想工具，识别高危患者★★第二十四页，共六十三页，2022年，8月28日高危患者首选波立维治疗大量循证证据证实:CAPRIE研究(1996,2005)SCALA研究(2007)REACH研究(2009)高危患者通常包括:ESRS3分动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史冠心病、糖尿病或周围血管病

第二十五页，共六十三页，2022年，8月28日DienerHC,etal.Clopidogrelforthesecondarypreventionofstroke.ExpertOpinPharmacother,2005,6(5):755-764.ESRS3分的高危患者，

预防卒中再发，波立维优于阿司匹林CAPRIE：缺血性卒中患者的ESRS分析基于CAPRIE亚组6431位卒中患者，ESRS评分>6的卒中极高危患者比例较低(仅96位患者，占1.4%)，未纳入

卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病

易损斑块或动脉-动脉栓塞★★1210864200123456ESRS波立维75mg

阿司匹林325mg波立维优于阿司匹林卒中事件率/年(%)第二十六页，共六十三页，2022年，8月28日终点:减少脑卒中、MI、VD和再住院波立维对既往发生过缺血事件

患者的疗效更强氯吡格雷更好BenefitofClopidogrelOverAspirinIsAmplifiedinPatientsWithaHistoryofIschemicEventsStroke.Ringlebetal;2004;35:528-532氯吡格雷组终点事件明显低于ASA组第二十七页，共六十三页，2022年，8月28日抗血小板治疗在缺血性卒中

二级预防中的应用尽早启动、更多获益使用ESRS评分对卒中患者进行危险分层双联抗血小板治疗不推荐常规应用卒中二级预防抗血小板治疗的最新临床证据1234第二十八页，共六十三页，2022年，8月28日双联抗血小板治疗在卒中二级预防的应用对于以前有心肌梗死或者高风险缺血性卒中的患者，氯吡格雷+ASA治疗与单用ASA相比能降低缺血事件；

（1）CHARISMA亚组研究（2007）

对于仅有多重风险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成的患者，双重抗血小板治疗无益；

（1）CHARISMA研究（2005）

（2）MATCH研究（2004）双联抗血小板药物联合使用不能超过3个月MATCH研究（2004）第二十九页，共六十三页，2022年，8月28日*心梗(致命或非致命性)，脑卒中(致命或非致命性)，或心血管死亡；事件驱动性试验氯吡格雷

75mg/day(n=7802)安慰剂1片/天

(n=7801)1-个月

随访最后随访

(既定研究终止日)患者年龄≥45岁高危发生动脉粥样硬化血栓形成事件*R双盲治疗至1040例主要终点事件出现*小剂量ASA75162mg/天小剂量ASA75162mg/天(n=15603)每6个月随访一次3-个月随访研究设计CHARISMA:氯吡格雷联用阿司匹林在动脉粥

样硬化血栓形成高危患者中的疗效与安全性1

(ClopidogrelforHighAtherothromboticRiskandIschemicStabilization,ManagementandAvoidance)

BhattDL,FlatherMD,HackeW,etal.

JAmCollCardiol.2007;49:1982-1988.第三十页，共六十三页，2022年，8月28日人群RR(95%CI) P值有确诊的AT疾病 0.88(0.77,0.998) 0.046(n=12153)

仅有风险因素 1.20(0.91,1.59) 0.20(n=3284)

总人群* 0.93(0.83,1.05) 0.22(n=15603)*针对预先计划的症状性和无症状患者亚组，统计学检验显示临界显著异质性(p=0.045)AT=动脉粥样硬化血栓形成0.60.81.41.2氯吡格雷+ASA更优安慰剂+ASA更优1.60.4CHARISMA:对于有确诊AT疾病史患者，氯吡格雷

合用ASA能显著降低主要终点事件的发生BhattDL,FlatherMD,HackeW,etal.

JAmCollCardiol.2007;49:1982-1988.第三十一页，共六十三页，2022年，8月28日MATCH研究

氯吡格雷+ASAvs单用氯吡格雷

对象：有近期缺血性脑卒中或TIA+另一个风险因素的患者RRR:6.4%(p=0.244)ASA*安慰剂*IS,MI,VD,因急性缺血性事件再入院累积事件发生率0.000.040.080.120.160.20随访月数

0

3

6

9121518主要终点(ITT)

结论：氯吡格雷+ASA未显著降低严重血管事件的发生Hans-ChristophDieneretal.Lancet,2004

;364

:331-337.第三十二页，共六十三页，2022年，8月28日抗血小板治疗在缺血性卒中

二级预防中的应用尽早启动、更多获益使用ESRS评分对卒中患者进行危险分层双联抗血小板治疗不推荐常规应用卒中二级预防抗血小板治疗的最新临床证据1234第三十三页，共六十三页，2022年，8月28日双联抗血小板药物治疗症状性颅内

动脉粥样硬化狭窄的疗效对比

研究对象：457例大脑中动脉M1段狭窄或基底动脉狭窄的急性ICAS患者

给药方法：阿司匹林+西洛他唑与阿司匹林+氯吡格雷观察指标：主要终点—ICAS基于基线MRA狭窄的进展次要终点—MRI检测的新发缺血性病变复合性心血管事件及大出血并发症Stroke.2011;42:2883-2890第三十四页，共六十三页，2022年，8月28日研究结果ASA+西洛他唑vs.ASA+氯吡格雷治疗ICAS疗效相当

第三十五页，共六十三页，2022年，8月28日SPS3：小皮层下卒中二级预防双抗治疗

TheSecondaryPreventionofSmallSubcorticalStrokesTrial研究对象：6个月内发生过症状性、影像学明确的小皮层下卒中（根据TOAST分类标准及影像学检查）给药方法：阿司匹林325mg/d+氯吡格雷75mg/d

阿司匹林325mg/d+空白对照观察指标：主要终点：卒中复发时间次要终点：认知功能下降率

TIA

急性心肌梗死IntJ

Stroke.2011Apr;6(2):164-75

第三十六页，共六十三页，2022年，8月28日SPS3卒中试验被提前停止

2011年6月数据回顾性分析显示：

此研究结果进一步支持：双联抗血小板组的出血事件发生率明显高于阿司匹林单药治疗组(6.5%vs.3.3%，P＜0.001)。中枢神经系统严重出血发生率(5.5%vs.2.5%)和全因死亡率(5.8%vs.4.1%)也明显增高现行指南反对联用氯吡格雷与阿司匹林常规用于卒中二级预防

第三十七页，共六十三页，2022年，8月28日

抗血小板及抗凝治疗在缺血性卒中特殊情况中的应用第三十八页，共六十三页，2022年，8月28日特殊情况的抗栓抗凝治疗颈动脉狭窄合并房颤的治疗心源性脑卒中如何抗凝治疗颈动脉支架置入术患者的治疗第三十九页，共六十三页，2022年，8月28日颈动脉狭窄合并房颤的治疗

房颤+颈动脉狭窄的高危患者应该使用OAC进行二级预防；如果患者不适宜OAC，可以考虑给予ASA+CLOP；至于OAC+ASA目前证据不充分；第四十页，共六十三页，2022年，8月28日华法令能预防心源性卒中JAMA,2001,285:2864–2870CHARDS2评分0分：ASA81～325mgCHARDS2评分1分：ASA81～325mg或华法林CHARDS2评分≥2分：华法林CHARDS2评分≥1分均可用华法令第四十一页，共六十三页，2022年，8月28日OAC能有效预防动脉源性卒中

缺血卒中,脑出血非卒中血管性死亡缺血卒中缺血性卒中,心梗非卒中血管性死亡P=0.83P=0.34P=0.90Warfarin–AspirinSymptomaticIntracranialDiseaseTrialInvestigators.NEnglJMed2005;352:1305-16WASIDTrial：主要终点和次要终点同ASA相比OAC增加颅内动脉狭窄患者出血风险但并未降低卒中风险第四十二页，共六十三页，2022年，8月28日小结华法林(INR2-3)能够有效预防心源性卒中华法林(INR2-3)能够有效预防动脉源性卒中但华法令增加出血风险且依从性低不推荐第二条常规用故房颤合并颈动脉狭窄的高危患者可首推荐OAC治疗第四十三页，共六十三页，2022年，8月28日

ASA+CLOP代替华法林？（一）ACTIVEA的结论已告诉：不适合抗凝的非瓣膜性房颤患者，阿司匹林+氯吡格

雷能降低主要血管风险事件，特别是卒中风险；（二）颈动脉狭窄合并房颤患者如果患者不适宜OAC，可以考虑给予ASA+CLOP第四十四页，共六十三页，2022年，8月28日特殊情况的抗栓抗凝治疗颈动脉狭窄合并房颤的治疗非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗颈动脉支架置入术患者的治疗第四十五页，共六十三页，2022年，8月28日非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗

一、采用CHADS2及CHA2DS2-VASc评分对非瓣膜性房颤患者进行危险分层，指导卒中一级预防；二、口服华法林是非瓣膜性房颤患者卒中二级预防的首选；三、利伐沙班、阿哌沙班、达比加群是房颤的抗凝新药；

四、心源性栓塞患者不主张低分子肝素过渡为华法令治疗；

五、心源性栓塞患者建议发病两周后开始抗凝治疗第四十六页，共六十三页，2022年，8月28日房颤患者缺血性卒中一级预防策略Framingham最早在房颤患者中提出

区分高危患者以进行抗凝治疗AF患者年龄越大卒中风险越高区分AF的卒中高危患者，尤其老年患者，便于更合理抗凝治疗。PAWolfetal.Stroke1991;22:983-988第四十七页，共六十三页，2022年，8月28日房颤患者卒中危险分层

CHADS2计分(NVAF)AFI:卒中史、高龄、高血压和糖尿病SPAF:卒中史、高血压、近期心衰、75岁以上女性+11112危险因素记分近期心衰史CHF高血压病史HP≥75岁AGE糖尿病DM脑卒中/TIAStrokeCHADS2≥1华法令CHADS2计分年卒中率(%)Gageetal.JAMA,2001,285:2864–2870第四十八页，共六十三页，2022年，8月28日D(1分)diabetesmellitus糖尿病S(2分)priorstrokeandTIA既往卒中/TIAC(1分)congestiveheartfailure心衰H(1分)Hypertension高血压CHADS２A(1分)age>75yrs年龄大于75yrs2006AHA指南房颤患者卒中危险分层CHARDS2评分0分：ASA81～325mgCHARDS2评分1分：ASA81～325mg或华法林CHARDS2评分≥2分：华法林第四十九页，共六十三页，2022年，8月28日房颤患者卒中一级预防的

最新研究此研究是迄今为止已发表的有关阿司匹林和口服抗凝药物用于房颤患者卒中预防，规模最大的真实世界的队列研究丹麦所有医院132172例房颤患者参加ThrombHaemost.2011Oct;106(4):739-49第五十页，共六十三页，2022年，8月28日研究结果阿司匹林对房颤患者的卒中预防无效且不安全华法林对除外低风险的房颤患者都有效(CHA2DS2-VASc>0)出血风险越大的患者华法林的临床获益越大第五十一页，共六十三页，2022年，8月28日房颤治疗最新指南-ESC2010新的评分系统——CHA2DS2VASc评分慢性心衰/左室功能障碍（C）高血压（H）≥75岁（A）

糖尿病（D）卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）血管疾病（S）年龄65-74（A）性别（女性）（Sc）最高积分危险因素记分112121119在CHADS2积分基础上将年龄≥75岁由1分改为了2分

血管疾病、年龄65-74岁性别（女性）为新增的三个危险因素第五十二页，共六十三页，2022年，8月28日房颤抗凝治疗ESC2010更新主要危险因素：卒中史/TIA/系统性栓塞；年龄≥75岁临床相关非主要危险因素

：女性；年龄65-74岁；血管疾病；高血压糖尿病；心衰或LVEF低于40%(1)CHA2DS2-VASC≥2OAC(2)CHA2DS2-VASC=1OAC或阿司匹林更推荐使用华法令(3)CHA2DS2-VASC=0不抗栓治疗或阿司匹林更推荐不抗栓治疗房颤患者卒中一级预防应基于危险因素进行分层除了低危险房颤患者华法令均有效第五十三页，共六十三页，2022年，8月28日非瓣膜性房颤患者卒中二级预防

抗血小板治疗vs华法令治疗

ACTIVE的先期试验（ACTIVE～W）结果显示：有效性华法令优于阿司匹林+氯吡格雷安全性阿司匹林+氯吡格雷出血发生率更高适合抗凝治疗的房颤患者华法令是无法替代的第五十四页，共六十三页，2022年，8月28日不适合抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者

卒中后的二级预防ACTIVE的二期试验（ACTIVEA2009）阿司匹林vs阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林+氯吡格雷降低主要血管风险事件，特别是卒中风险阿司匹林+氯吡格雷增加出血及颅内出血风险，但致死性出血没显著增高小结：阿司匹林+氯吡格雷更有效但出血风险增加第五十五页，共六十三页，2022年，8月28日何谓不适宜抗凝？EffectofClopidogrelAddedtoAspirininPatientswithAtrialFibrillation.NEnglJMed.2009;360:2066-78.CLP+ASA(%)ASA(%)Specificriskofbleeding23.523.0inabilitytocomplywithmonitoringoftheINR(不能坚持检测INR值)apredispositiontofallsorheadtrauma（易反复跌倒及颅脑外伤倾向）persistentelevationofbloodpressuretomorethan160/100（持续性血压升高）previousseriousbleedingwhilethepatientwasreceivinganticoagulanttherapy（以前有严重出血病史）ahistoryofseverealcoholabuseintheprevious2years（2年前有大量饮酒史）documentedpepticulcerdiseasebetween6monthsand1yearbeforeenrollment（消化性溃疡病史）thrombocytopenia(plateletcount,<150×109perliter)（血小板减少）arequirementforlong-termtherapywithnonsteroidalantiinflammatorydrugs(otherthanacyclooxygenase-2inhibitor)（需长期服用激素）Physician’sjudgmentthatVKAinappropriate50.450.4Patient’spreferencenottotakeVKA,onlyreason26.126.6第五十六页，共六十三页，2022年，8月28日房颤的抗凝新药物201