急性心肌梗死溶栓治疗进展张福春

急性心肌梗死溶栓治疗进展张福春1第一页，共六十三页，2022年，8月28日斑块破裂+血栓形成=ACS红色血栓白色血栓第二页，共六十三页，2022年，8月28日

STEMI

冠状动脉完全闭塞部分心肌无血流供应导致患者致死及致残重要因素尽快开通梗塞相关血管（IRA）挽救濒死的心肌需要紧急再灌注治疗！！！AMI溶解血栓治疗的理论基础第三页，共六十三页，2022年，8月28日TimeisMuscle溶栓时段？？？第四页，共六十三页，2022年，8月28日<3小时

最有意义，IRA的再通率高，死亡率明显降低，其临床疗效与直接PCI相当溶栓治疗的时机>12小时

临床益处不大（新的专家共识提示，若无介入或转运条件，溶栓仍可获益）

3-12小时

只有较少意义,其疗效不如直接PCI，但临床仍能获益，对于有条件行转运PCI者，可行转运PCI治疗

第五页，共六十三页，2022年，8月28日溶栓治疗效果每1000个心梗患者中，溶栓治疗可挽救19个患者的生命(GISSI-1)11.59.6N=29286N=29316Lancet1994,343:311第六页，共六十三页，2022年，8月28日尽早溶栓治疗可以显著降低STEMI病死率Timefromonsetofsymptomstotreatment(hours)Absolute%difference

inmortalityat35days3.5%¯2.5%¯

1.8%

¯

1.6%¯

0.5%¯

0.01.03.02.04.0

0–1 2–3 4–6 7–12 12–24TheFibrinolyticsTherapyTrialists’collaborativegroup.Lancet.1994;343:311.

时间对再灌注治疗非常重要！第七页，共六十三页，2022年，8月28日溶栓剂的颅内出血和病死率第八页，共六十三页，2022年，8月28日STEMI血栓学说1910年苏联Obraztsov和Strazhesko首次描述5例AMI,3例尸解发现冠状动脉有血栓形成直至70年代，血栓的作用意见不一1980年Dewood等在新英格兰医学杂志发表的文章具有划时代意义

发生时间

血栓检出率

4h87%12-24h65%不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成STEMI

第九页，共六十三页，2022年，8月28日ACS治疗的发展历程回顾第十页，共六十三页，2022年，8月28日STEMI现代治疗目标：

时间就是心肌,血流就是生命恢复心肌再灌注尽早、充分、持久缩小梗死面积保护左室功能预防心衰与心源性休克改善预后YusufS,etal.Circulation.1990;82(supplII):II-117-II-134.SchröderR,etal.JAmCollCardiol.1995;26:1657-1664.时间就是心肌

11第十一页，共六十三页，2022年，8月28日STEMI溶栓急诊血管重建（急诊PCI、CABG）STEMI再灌注方法第十二页，共六十三页，2022年，8月28日证实梗死动脉血栓栓塞是STEMI主要原因,溶栓开始用于STEMI急诊PCI的出现使溶栓临床应用有所下降溶栓治疗概况溶栓治疗概况1959年80年代90年代2000年后链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病溶栓广泛应用于STEMI13国外仍有近40%患者接受溶栓；国内CREATE研究显示11.5%患者接受PCI52.5%溶栓37.6%未行再灌注13第十三页，共六十三页，2022年，8月28日溶栓治疗--广泛应用的STEMI再灌注策略1.GoldbergRJetal.AmJCardiol2004;93:288–293.2.HasdaiDetal.EurHeartJ2002;23:1190–1201.3.WiviottSDetal.JAmCollCardiol2004;44:783–789.GRACE1(n=5476)EHS2(n=3438)NRMI3-43(n=153,486）Thrombolyticagent(%)45.035.152.0Catheterization(%)PCIPrimaryPCI61.044.4–53.040.420.7––48.1CABG(%)

5.03.4–EHS=EuroHeartSurvey第十四页，共六十三页，2022年，8月28日

欧洲住院STEMI再灌注治疗状况WidimskyPetal.EurHeartJ2010;31:943-957第十五页，共六十三页，2022年，8月28日优点：

快速、有效、经济、简便易行、

无需特殊设备及技术，易于广泛推广溶栓治疗16第十六页，共六十三页，2022年，8月28日溶栓药物的选择17第十七页，共六十三页，2022年，8月28日溶栓药发展历程第一代第二代第三代链激酶和尿激酶，无溶栓特异性开通率较低出血发生率较高阿替普酶（rt-PA），特异性溶栓药半衰期短给药不方便瑞替普酶（rPA），特异性溶栓药渗透性溶栓，溶栓速度更快半衰期较长，可静推给药18第十八页，共六十三页，2022年，8月28日注：a.体重＜60kg，剂量为30mg；每增加10kg，剂量增加5mg；直至体重＞90kg，最大剂量为50mg.溶栓药物常规剂量纤维蛋白特异性抗原性及过敏反应纤维蛋白原消耗90min再通率(%)TIMI3级血流(%)尿激酶150万单位,60min否无明显5328链激酶150万单位,30～60min否有明显5032阿替普酶100mg，90min是无轻度＞8054瑞替普酶10MU静推，2次给药是无中度＞8060替奈普酶30～50mg根据体重a是无极小7563不同溶栓药物的比较19第十九页，共六十三页，2022年，8月28日纤维蛋白瑞通立的作用机理瑞替普酶（rPA）主要通过激活纤维蛋白溶解酶原(PLG)形成纤溶酶(Pm），继而溶解纤维蛋白，成为可溶性的纤维蛋白降解产物(FDP)，达到溶栓的目的。r-PA纤溶酶原溶栓机理第二十页，共六十三页，2022年，8月28日切除后可渗透到血栓内部，渗透性溶栓去除糖基化结构，进一步延长半衰期切除后降低了肝细受体亲和力，从而延了半衰期溶栓更快速给药更方便瑞替普酶与阿替普酶的分子结构对比（阿替普酶）（瑞替普酶）21第二十一页，共六十三页，2022年，8月28日瑞替普酶：推注的速度更快,专一性更强瑞替普酶(reteplase，r-PA)

是t-PA的缺失突变体，r-PA包含天然组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)527个氨基酸中的355个氨基酸,突变导致半衰期延长至18min，缺少了与肝脏结合的受体,肝脏代谢的特异性减低,其血浆清除时间延长至18min,

主要特点是半衰期长,适合静脉推注,用药方便,减少用药错误,可用于院前溶栓。r-PA10MU间隔30min两次静注可更迅速、更完全、更持久的开通梗死相关血管,且给药方便,可静脉推注给药。90min冠脉造影通畅率（85.2％）高于rt-PA（77.2％）。第二十二页，共六十三页，2022年，8月28日SmallingRW,HannaGP.In:CaliffRM,ed.ThrombolyticTherapy:NewStandardsofCare.Part1.1996:9-15.

WeaverWD.EurHeartJ.1996:17(supplF):9-15.

瑞替普酶与阿替普酶药理学特性比较Reteplase（rPA）Alteplase（tPA）分子非糖基化糖基化小大半衰期13～16min3～6min给药方式静脉注射2次/30min90min静脉滴注纤维蛋白亲和力低高纤维蛋白特异性高高23第二十三页，共六十三页，2022年，8月28日RAPID-1临床研究国内Ⅱ期临床研究RAPID-2临床研究第二十四页，共六十三页，2022年，8月28日给药方式瑞替普酶15MU（单次静推）瑞替普酶10MU+5MU瑞替普酶10MU+10MU阿替普酶100mg（第一小时60mg，其中6-10mg静推其余1小时内静滴完，而后以20mg/h静滴2个小时）研究方法多中心、随机、平行的临床研究（606例）18-75岁，急性心梗自症状首发时间＜6小时试验目的-瑞替普酶三种不同给药方式和阿替普酶标准用法

治疗STEMI疗效的评价RAPID-1（血管造影期Ⅱ期国际瑞替普酶剂量探索研究）SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.第二十五页，共六十三页，2022年，8月28日rPA（瑞替普酶）10MU+10MU静脉推注，是最佳的给药剂量RAPID-1有效性结论开通率%时间r-PA给药剂量组：SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.瑞替普酶三种给药剂量血管开通率（TIMI2与3级）对比第二十六页，共六十三页，2022年，8月28日rPA溶栓作用强于rt-PARAPID-1有效性结论开通率%时间SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.瑞替普酶最优给药剂量与阿替普酶血管开通率（TIMI2与3级）对比27第二十七页，共六十三页，2022年，8月28日SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.rPA最优给药剂量与rt-PA

TIMI2与3级和TIMI3级对比RAPID-1:60分钟和90分钟开通率rPA：10MU+10MU;rt-PA：3-h静脉滴注；†P＜0.05vsrt-PA，*P＜0.01vsrt-PA

†*开通率%60min90minrPA（10MU+10MU）溶栓作用强于rt-PA7885.266.37728第二十八页，共六十三页，2022年，8月28日瑞替普酶组：10MU+10MU,隔30min静推一次阿替普酶组：100mg，静滴90min研究方法多中心、随机、平行的临床研究（324例）18-75岁，急性心梗自症状首发时间＜6小时瑞替普酶静脉推注与加速型阿替普酶静脉滴注对STEMI梗塞动脉再通的疗效比较RAPID-2试验目的给药方式（心肌梗死时瑞替普酶与阿替普酶治疗冠脉再通率比对研究）BodeCetal.Circulation.1996;94:891-898第二十九页，共六十三页，2022年，8月28日RAPID-2有效性结论rPA（瑞替普酶）60min静推的开通率明显优于90加速型阿替普酶静滴的疗效rPA（瑞替普酶）TIMI3级血流明显高于阿替普酶的TIMI3级。BodeCetal.Circulation.1996;94:891-898开通率%81.8*66.183.4†73.360min90minr-PA：10MU+10MU；rt-PA：加速给药法100mg/90min*P<0.01vsalteplase†P<0.05vsalteplase††第三十页，共六十三页，2022年，8月28日rPA与链激酶死亡率的比较INJECT试验（n=6010）InternationalJointEfficacyComparisonofThrombolytics(多中心、随机、平行对照临床试验)受试者为发病12h内AMI患者。试验组予r-PA：10MU+10MU；对照组予链激酶：150万U静点/60min死亡率(%)AdaptedfromINJECT.Lancet.1995;346:329-336.6个月35天12.05%9.43%8.90%11.02%rPA

10U+10U

(n=2965)链激酶

1.5MU/60min

(n=2971)rPA

10U+10U

(n=2965)链激酶

1.5MU/60min

(n=2971)1412108420631第三十一页，共六十三页，2022年，8月28日瑞替普酶组：10MU+10MU,隔30min静推一次阿替普酶组：100mg，静滴90min研究方法随机、开放，随访30天合1年；15059例AMI患者，自症状首发时间＞30min比较瑞替普酶与阿替普酶治疗AMI患者的疗效差异试验目的给药方式GUSTO-III（全球应用链激酶和组织型纤溶酶原激活剂开放阻塞性冠状动脉研究-Ⅲ）TopolEJ，OhmanEM，etal.Circulation.2000;102:1761-1765第三十二页，共六十三页，2022年，8月28日GUSTO-III试验结果30天死亡率：

rt-PA组：7.2%r-PA组：7.5%（P=0.54)卒中发生率：rt-PA组：1.64%r-PA组：1.79%结果：两组疗效和安全性相当TopolEJ，OhmanEM，etal.Circulation.2000;102:1761-176533第三十三页，共六十三页，2022年，8月28日试验方法随机入组瑞通立组与rt-PA组瑞替普酶：静脉推注18mg+18mgrt-PA（阿替普酶）:静脉滴注100mg（加速给药法）以临床判断指征和90分钟冠脉造影判断溶栓效果入选病例240例(有效统计224例)ST段抬高的急性心肌梗死患者试验方法多中心(12)、随机、单盲、对照、平行的临床研究中国瑞替普酶Ⅱ期临床研究第三十四页，共六十三页，2022年，8月28日国内Ⅱ期临床研究—有效性

开通更早：rPA的60分钟内临床判断再通率比rt-PA高11.6%第三十五页，共六十三页，2022年，8月28日两组间出血发生率及严重程度，P=0.913，无统计学差异国内Ⅱ期临床研究—安全性

瑞替普酶安全性与rt-PA相当发生率%第三十六页，共六十三页，2022年，8月28日两组间溶栓后7天、35天内死亡发生率，无统计学差异瑞替普酶安全性与rt-PA相当国内Ⅱ期临床研究—安全性

第三十七页，共六十三页，2022年，8月28日瑞替普酶特点更方便：两次静推，使用方便更快速：治疗时间35分钟，更快给药；渗透性溶栓，更快开通犯罪血管更经济：价格便宜更安全：不良反应发生率显著低于尿激酶、链激酶！更有效：80%以上开通率明显高于尿激酶、链激酶！第三十八页，共六十三页，2022年，8月28日STEMI患者溶栓适应证患者就诊早（发病≤3h）而不能及时进行介入，或虽具急诊PCI，但就诊至球囊扩张时间与就诊至溶栓开始时间相差＞60min且就诊至球囊扩张时间＞90min，应优先考虑溶栓。发病12h以内到不具备急诊PCI医院就诊、不能迅速转运、无溶栓禁忌证的患者应进行溶栓。发病12～24h仍有进行性缺血性疼痛和至少2个胸前导联或肢体导联ST段抬高＞0.1mV的患者，若无急诊PCI条件，在经过选择的患者也可溶栓。对再梗患者如不能立即（症状发生后60min内）进行冠脉造影和PCI，可给予溶栓。第三十九页，共六十三页，2022年，8月28日溶栓治疗的适应证胸痛/不适＜12小时并且持续ST段抬高或推测新出现左束支传导阻滞ECG符合真后壁心肌梗死症状开始>12小时，但临床和或ECG提示进行的缺血两前提:

无禁忌症不能完成PCI第四十页，共六十三页，2022年，8月28日

心电图变化：T波高尖，ST段回落，Q波形成胸痛：胸痛缓解院前溶栓?溶栓治疗中的特殊问题第四十一页，共六十三页，2022年，8月28日症状<2hrsn=460症状>2hrsn=374Stegetal,Circulation2003死亡%p=0.058p=0.47直接PCI012345672.2%5.2%5.9%3.7%3.8%4.8%p=0.61所有病人院前溶栓院前溶栓治疗:CAPTIM---30天死亡率第四十二页，共六十三页，2022年，8月28日Thrombolysis

TimeDependenceofInfarctSize1-2hr很早期的溶栓可以使心肌梗死流产并戏剧性降低

病死率(ASSENT-3,CAPTIM)3.3%2.5%5.9%*1%7.7%11.3%3.7%9.3%*>70%STresolution<70%STresolution*p=0.002TaherT.JACC2004251714101111051015202530<1hr1to2hr2to3hr3to4hr4to5hr>5hrRateofAbortedMI(%)024681012InHospitalreMI30dmortality30dMACE1yearmortality第四十三页，共六十三页，2022年，8月28日溶栓绝对禁忌证（1）既往任何时间脑出血病史（2）脑血管结构异常（如动静脉畸形）（3）颅内恶性肿瘤（原发或转移）（4）6个月内缺血性卒中或TIA史（不包括3h的缺血性卒中）（5）可疑或确诊主动脉夹层（6）活动性出血或者出血素质（不包括月经来潮）（7）3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤44第四十四页，共六十三页，2022年，8月28日（1）慢性、严重、没有得到良好控制的高血压（收缩压≥180mmHg或者

舒张压≥110mmHg）（2）心肺复苏胸外按压持续时间＞10min或有创性心肺复苏操作（3）痴呆或已知其他颅内病变（4）3周内创伤或进行过大手术或4周内发生过内脏出血（5）2周内不能压迫止血部位的大血管穿刺（6）感染性心内膜炎（7）妊娠（8）活动性消化性溃疡（9）目前正在使用抗凝药物（10）终末期肿瘤或严重肝肾疾病溶栓相对禁忌证45第四十五页，共六十三页，2022年，8月28日STEMI没有再灌注治疗的主要原因OR先前CABG2.28糖尿病1.46心力衰竭史2.92缺乏胸痛3.23年龄>75

岁2.37第四十六页，共六十三页，2022年，8月28日≥75岁STEMI的溶栓治疗〉75岁，<6小时溶栓与直接介入266病人Eur

Heart

J

2011

32，51第四十七页，共六十三页，2022年，8月28日瑞替普酶在STEMI中应用流程图*备注：普通肝素60U／kg（最大量4000U）溶栓时静推，随后500-1000U/h维持APTT于50-70秒，最多48h；或依诺肝素溶栓时30mg静推，15分钟后1mg/kg皮下注射，随后每12h一次，1mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺达肝癸钠溶栓时2.5mg静推，2.5mg皮下注射，每天一次，可用至8d。48第四十八页，共六十三页，2022年，8月28日瑞替普酶溶栓法使用方法18mg（10MU）+18mg（10MU）两次静脉注射每次推注2分钟以上，间隔30分钟。

注射时应使用单独的静脉通路，不能与其他药物混合给药两次静推给药期间以生理盐水或5％葡萄糖维持管路通畅49第四十九页，共六十三页，2022年，8月28日瑞替普酶溶栓辅助用药抗血小板治疗溶栓前立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林300mg，继以75-100mg／d长期维持氯吡格雷负荷量300mg，随后氯吡格雷75mg／d，建议用至1年在双重抗血小板治疗及有效抗凝治疗的情况下，GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂不推荐溶栓时常规应用。50第五十页，共六十三页，2022年，8月28日瑞替普酶溶栓辅助用药抗凝治疗（以下方法任选一种）普通肝素：溶栓前先静脉注射普通肝素60U／kg（最大量4000U），继以12U﹒kg-1﹒h-1（最大1000U／h），使APTT值维持在对照值1.5～2.0倍（约50～70s），最多应用48h低分子量肝素：由于低分子量肝素的制作工艺不同，抗凝疗效亦有差异，因此强调按各自说明书使用。典型低分子量肝素，依诺肝素的用法：静脉推注30mg，随后1mg／kg皮下注射，1次／12h，可使用至8d；≥75岁者，不用静脉负荷量，直接0.75mg／kg皮下注射，1次/12h，可使用至8d。无论年龄，肌酐清除率＜30ml／min者，给予1mg／kg皮下注射，1次／24h磺达肝癸钠：溶栓前静脉注射2.5mg，随后每天皮下注射1次（2.5mg），可用至8d51第五十一页，共六十三页，2022年，8月28日%事件发生率

(30-42天)死亡心梗再发颅内出血严重出血溶栓组PCI组依诺肝素ExTRACT-TIMI25Overviewof23RCTsKeeleyLancet2003在STEMI再灌注治疗中,使用依诺肝素作为辅助治疗,缩短了溶栓与PCI的差距62前瞻性临床研究结果显示：

PCI与溶栓在治疗STEMI时的比较第五十二页，共六十三页，2022年，8月28日溶栓疗效评估冠状动脉造影是评估冠状动脉血流再灌注的“金标准”临床常用的间接判定指标包括：症状、心电图、心肌酶学峰值、再灌注心律失常，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前移最重要。而临床判断溶栓治疗失败，应首选进行补救性PCI第五十三页，共六十三页