消化整合-肝硬化

消化系统疾病整合课程第十五章肝硬化（cirrhosis）上海交通大学附属第一人民医院消化科陆伦根概述定义肝组织弥漫性纤维化假小叶和再生结节形成临床表现肝功能减退门静脉高压发病情况占内科住院人数的4.3％－14.2％发病高峰年龄在35－48岁男女比例约为3.6－8：1美国占尸检30-40%肝硬化流行病学肝硬化发生率估计0.15%尸检者中30-40%有肝硬化2004年WHO肝硬化的死亡率

美国：7.3/10万

中国：9.5/10万

俄罗斯：26.2/10万DigestivediseasesintheUnitedStates:EpidemiologyandImpact.NIDDK;Bethesda,MD:1994.NIH.PublicationNo.94-1447全球肝硬化流行情况

WHO2004

每10万人年龄标化死亡率，中国为9.5病因学病毒性肝炎：HBV和HCV酒精胆汁淤积：原发和继发循环障碍：肝静脉和下腔静脉阻塞及心衰等药物或化学毒物免疫疾病病因学寄生虫感染：血吸虫（门静脉分支）及华支睾吸虫（肝内外胆管内）遗传和代谢性疾病铜代谢紊乱：Wilson病或肝豆状核变性，转运铜离子P型ATP酶功能障碍血色病：第6对染色体基因异常，导致小肠粘膜对铁吸收增加α1抗胰蛋白酶缺乏症：正常α1AT显著减少，异常的分子量小而溶解度低，以致肝脏不能排至血中半乳糖血症、血友病、遗传性出血性毛细血管扩张症等营养障碍：消化吸收不良、肥胖、糖尿病原因不明肝硬化发病机制肝硬化发展的基本特征肝细胞坏死、再生、肝纤维化肝内血管增殖、循环紊乱参与肝硬化形成的细胞肝细胞肝星状细胞内皮细胞kupffer细胞Pit细胞肝干细胞肝细胞(80%)非实质细胞

(5%-6%)细胞外间隙(14%-17%)肝窦内皮细胞(45%)枯否细胞(33%)星型细胞(22%)淋巴细胞(<1%)肝内细胞肝内非实质细胞细胞外基质的组成及主要功能组成蛋白质（胶原、弹力纤维）糖蛋白蛋白多糖功能支撑及维持组织结构、形态与修复细胞接触面及半选择性弥散屏障调节细胞分化、增殖、移行及信息传递参与调节微循环、代谢及免疫反应ECM合成ECM分解细胞外基质（ECM）代谢的平衡病理学大体形态：肝脏变形，早期肿大，晚期缩小，质地变硬，重量减轻病理学组织学：正常肝小叶结构消失或破坏，全被假小叶所取代病理形态学分类小结节型：最常见结节直径较一致：3～5mm，最大不超过1.0cm纤维隔宽度较一致<2mm大结节型结节直径不等，一般在1－3.0cm，最大可达5.0cm纤维隔宽度不一致，一般较宽混合型上述两型的混合型不完全分隔型：多为血吸虫所致纤维隔伸向小叶内，但分隔不完全形成结节不明显其他器官的病理表现食管、胃底静脉曲张和腹壁静脉曲张脾肿大门脉高压性胃肠病肝肺综合征睾丸和卵巢、甲状腺、肾上腺皮质等萎缩和退行性变临床表现起病与病程发展一般均较缓慢，临床症状亦较隐匿，大约15％的肝硬化患者无明确慢性肝病史临床表现多种多样，无特异性早期临床表现往往是慢性活动性肝炎症状晚期大多数患者表现为门静脉高压症和肝功能损害的表现临床表现根据是否出现黄疸、腹水等临床表现和食道静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症，将肝硬化临床表现分为肝功能代偿期（静止期）肝功能失代偿期（活动期）两期无截然界限肝功能代偿期患者临床表现无特异性，症状轻而易漏诊以乏力和食欲减退出现较早可伴有腹胀不适、恶心、上腹隐痛和轻微腹泻等可有脾肿大肝功能检查结果正常或轻度异常肝功能失代偿期肝功能减退的临床表现门静脉高压症肝功能减退的临床表现全身症状消瘦乏力、精神不振、皮肤干枯、面色黝暗无光泽、浮肿等消化道症状食欲不振、上腹胀、恶心、腹泻、黄疸等发生原因胃肠道淤血水肿消化吸收障碍肠道菌群失调黄疸：皮肤巩膜黄染肝功能减退的临床表现出血倾向和贫血：鼻出血、牙龈出血、皮肤紫癜和胃肠道出血肝合成凝血因子减少脾功能亢进毛细血管脆性增加肝功能减退-内分泌失调性激素代谢：雌激素增多，雄激素减少。前者与肝脏灭活减少有关，后者与升高的雌激素反馈抑制垂体促性腺激素释放，从而引起睾丸间质细胞分泌雄激素减少有关男性：睾丸萎缩、毛发脱落及乳房发育女性：月经失调、闭经和不孕蜘蛛痣和毛细血管扩张：面部、颈、上胸、肩背和上肢等上腔静脉引流区出现肝掌：手掌大小鱼际和指端腹侧部位有红斑肝功能减退-内分泌失调肾上腺皮质功能减低：胆固醇脂减少，糖皮质激素合成不足；促皮质素释放因子受抑，促黑素细胞激素增加。皮肤色素沉着，面色黑黄，晦暗无光----肝病面容甲状腺素：血清总T3、游离T3减低，游离T4正常或偏高，严重者T4也降低胰岛素：分泌减少和敏感性降低，肝源性糖尿病其他：抗利尿激素分泌增加、心钠素相对不足和机体对其敏感性降低、前列腺素分泌减少肝功能减退的临床表现不规则低热：肝脏对致热因子等灭活降低，还可由继发感染所致低白蛋白血症：下肢水肿及腹水门静脉高压症门静脉：由肠系膜上静脉与脾静脉汇合而成，占肝脏供血的75%发生机制：尚不十分明确门静脉血流阻力增加门静脉血流量增加某些激素和神经介质对门静脉压力的影响门静脉高压症临床表现脾大侧支循环的建立和开放腹水脾大脾脏淤血、肿胀脾功能亢进：三系减少易出血：肝合成凝血因子障碍＋脾亢侧支循环形成门静脉与腔静脉之间存在许多交通支门静脉高压时，这些交通支开放门静脉血可不经肝，通过侧支经静脉直接回右心门静脉胃左、胃短静脉胃食管粘膜下静脉奇静脉半奇静脉奇静脉副脐静脉腹壁浅静脉腹上深静脉腹下深静脉胸壁静脉髂外静脉上腔静脉下腔静脉肠系膜下静脉直肠上静脉痔上静脉痔中静脉肛管静脉痔下静脉直肠中静脉髂内静脉门静脉高压时侧支形成情况侧支循环建立的后果胃底食管下端静脉曲张：上消化道出血门静脉血不经肝脏而流入体循环肝细胞营养进一步障碍，坏死增加，代谢障碍内毒素清除↓，易发生内毒素血症和肝性脑病内毒素可使NO合成↑，进一步加重高动力循环腹壁静脉曲张：水母头状痔静脉扩张：痔出血腹水门静脉压力升高：超过300mmH2O血浆胶体渗透压降低淋巴液生成过多继发性醛固酮增多（灭能降低）至肾钠重吸收增加抗利尿激素分泌增多（灭能降低）致使水的重吸收增加有效循环血容量不足→肾血流量、排钠排水减少漏出液和渗出液项目漏出液渗出液外观淡黄色透明或微浊色较深，常混浊，有时呈脓性、血性、乳糜性比重<1.018>1.018凝固一般不自凝常自凝Rivalta试验（－）（＋）蛋白定量<25g/L>25g/LWBC计数常<0.1×109/L常>0.5×109/L肝性胸水发生机制腹压增高，膈肌腱索部变薄，形成胸腹间通道低蛋白血症引起胸膜毛细血管胶体渗透压降低，胸水滤出增加，吸收降低奇静脉、半奇静脉压力增高、肝淋巴回流增加，导致胸膜淋巴管扩张、郁积、破坏，淋巴液外溢右侧胸水多见，也有双侧，仅左侧者少见并发症上消化道出血胆石症感染门静脉血栓形成和海绵样变电解质和酸碱平衡紊乱肝肾综合征肝肺综合征原发性肝癌肝性脑病上消化道出血原因食管胃底静脉曲张出血消化性溃疡和急性出血性糜烂性胃炎门静脉高压性胃病表现呕血黑粪出血性休克诱发肝性脑病胆石症肝硬化患者发生率约为30%与下列因素有关胆汁酸减少，降低了胆红素及胆固醇的溶解性Kupffer细胞减少，细胞免疫功能降低，易发生胆系感染，胆道粘膜充血水肿，缺血坏死脱落，为结石提供了核心脾功能亢进导致慢性溶血，胆红素产生过多，与胆汁中钙结合形成结石核心雌激素灭活作用减退，增加的雌激素对胆囊收缩素抵抗，胆囊排空障碍，有利于胆囊结石形成感染门脉高压使肠粘膜屏障功能降低，通透性增加，肠内细菌经过淋巴或门静脉进入血循环肝硬化时细胞免疫严重受损脾功能亢进或全脾切除后，免疫功能降低伴有糖代谢异常，使机体抵抗力降低自发性细菌性腹膜炎（SBP)胆道感染肺部、肠道及尿路感染门静脉血栓形成和海绵样变门静脉血栓形成门脉高压致门脉血流淤滞门静脉海绵样变指肝门部或肝内门静脉分支部分或完全慢性阻塞后，在门静脉周围形成细小迂曲的血管门静脉炎肝门周围纤维组织炎血栓形成红细胞增多肿瘤侵犯电解质和酸碱平衡紊乱类型低钠血症低钾低氯血症代谢性碱中毒原因钠摄入不足长期利尿大量放腹水长期应用高渗葡萄糖液抗利尿激素和继发性醛固酮增多肝肾综合征原因：大量腹水→有效循环血容量不足及肾内血流重分布交感神经兴奋性增高，去甲肾上腺素分泌增加肾素-血管紧张素系统活动增加，肾血流量和滤过率降低肾前列腺素合成减少，血栓素A2增加，肾血流量和滤过率降低（肝硬化患者用NSAID类药物可抑制PGs合成而诱发肝肾综合征）白三烯增加，可引起肾血管收缩内毒素血症有增加肾血管阻力作用特征：自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠，但肾却无重要病理改变分型：I型：进展性肾功能损害，2周内肌酐成倍上升II型：肾功能缓慢进展性损害肝肾综合征诊断标准慢性或急性肝病伴进行性肝功能衰竭和门静脉高压肾小球滤过率减低，血清肌酐水平＞132.6umol/L或24h肌酐清除率＜40ml/min无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据。无胃肠道丢失（反复呕吐或剧烈腹泻）或肾性体液丢失（外周水肿的腹水患者体重下降＞500g/d，持续数日，外周水肿的患者体重减轻＞100g/d在停用利尿剂和以1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善（血清肌酐下降至132.6umol/L以下，或肌酐清除率升至40ml/min以上）尿蛋白＜500mg/dl和无尿路阻塞或肾实质病变的超声检查证据

附加标准：

1.尿量＜500ml/d；2、尿钠＜10mEq/L；3、尿渗透压＞血浆渗透压；４、尿红细胞数每高倍视野＜50；5、血清钠浓度＜130mEq/L。肝肺综合征发生机制：血管活性物质增加，肺内毛细血管扩张，肺动静脉分流，造成通气/血流比例失调临床表现：呼吸困难、低氧血症、特殊检查（二维对比超声心动图或肺血管造影）示肺血管扩张诊断标准：基础肝病、肺血管扩张和低氧血症（动脉血氧分压<70mmHg，肺泡-动脉氧分压差>20mmHg）。PaO2<10kPa是诊断的必备条件治疗：内科治疗多无效，吸氧只能暂时改善症状但不能逆转病程原发性肝癌如短期内出现肝脏迅速增大持续性肝区疼痛肝表面发现肿块血性腹水肝性脑病扑翼样震颤谵妄等神经系统症状昏迷实验室检查血尿常规出凝血时间肝功能试验免疫功能检查病毒标志物腹水检查其他检查GIB超CT和MRI内窥镜检查肝活检腹腔镜检查诊断确定有无肝硬化肝硬化的病因肝功能分级及评估并发症有无肝硬化的诊断病毒性肝炎、饮酒等病史肝功能减退和门静脉高压症的临床表现实验室影像学胃镜肝活检见假小叶形成寻找肝硬化原因病史实验室检查有利于病因治疗肝硬化分级－Child-Pugh指标计分123肝性脑病（级）无1-23-4腹水无少，易控制中～大，顽固凝血酶原活动度(%)>5030-50<30（凝血酶原时间延长s）（1-3）（4-6）（>6）胆红素（mg/dl）1-22-3>3

（umol/L）（17.0-34.2）（34.2-51.3）（>51.3）清蛋白（g/L）>3535-28<28A级：5～6分； B级：7～9分； C级：10～15分肝硬化的临床分类代偿期肝硬化：指早期肝硬化，一般属Child-PughA级失代偿期肝硬化：指中晚期肝硬化，一般属Child-PughB、C级Child-Pugh分级与预后关系1年存活率2年存活率A级>95%95%B级75-95%66%C级50-80%36%诊断思路患者有无肝硬化病因为何肝硬化为活动性或静止性有哪些并发症患者的肝功能储备如何鉴别诊断重点与有其他伴有肝大、腹水．上消化道出血及昏迷的病例鉴别：肝大：慢性肝炎、肝癌。腹水：结核性腹膜炎．癌性腹水。巨大卵巢囊肿等。上消化道出血：消化性溃疡。肝性脑病：低血糖昏迷、尿毒症及其它中毒性昏迷等。治疗无特效治疗针对病因和加强一般治疗，使病情缓解及延长其代偿期对失代偿期患者主要是对症治疗、改善肝功能以及并发症的治疗一般治疗休息代偿期患者宜适当减少运动，可参加轻工作失代偿期患者应卧床休息为主饮食高蛋白、低脂、维生素丰富而易消化食物有肝性脑病先兆时限制或禁食蛋白质有腹水时饮食应少盐或无盐有食管静脉曲张者应避免进食坚硬、粗糙食物支持治疗病因治疗抗HBV治疗核苷类似物：拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦干扰素（仅用于代偿期）抗HCV干扰素+利巴韦林（仅用于代偿期）Sofosbuvir+利巴韦林其他病因治疗其他药物治疗目前无特效药，亦不易滥用药物应用的药物要有循证医学证据避免肝损害加重腹水的治疗卧床休息：半卧位，使横膈下降，增加肺活量记录24小时出入量，每天测体重2次限制钠和水的摄入：每日摄入钠盐在500-800mg（氯化钠1.2-2.0g）进水量限制在1000ml/d左右，如有显著低钠血症，则应限制在500ml以内利尿药用药原则先用作用较弱药物，无效时再用作用较强药物先单一用药，而后再联合用药先小量用药，然后逐渐增大剂量一般开始用安体舒通60mg/d+速尿20mg/d安体舒通：滁钾利尿剂呋塞米：排钾利尿剂安体舒通和呋塞米的比例为：100mg:40mg

最大剂量为：400mg:160mg利尿药的应用用药注意点利尿治疗以每一天体重减轻不超过0.5kg为宜剂量不易过大利尿速度不易过猛和过快：诱发肝性脑病和肝肾综合征腹水消退者可将利尿药逐渐减量利尿药无效的病例血清白蛋白偏低者，可给白蛋白5-10g，静滴，每周2-3次或新鲜血浆200ml，静滴，每周1-2次用后再速尿20-40mg静注渗透性利尿剂甘露醇与山梨醇能自肾小球滤出，增加肾小管内渗透压，使水分重吸收减少，增加水的排出量常用量20%甘露醇250ml与25%山梨醇250ml放腹水加输注白蛋白单纯放腹水只能临时改善症状，2-3天内腹水迅速复原每次放腹水在4000-6000ml，亦可一次放10000ml，同时静脉输注白蛋白40-60g腹水浓缩回输于2-3内放出腹水5000ml左右，经超滤或透析浓缩至500-1000ml，再经静脉回输给患者下列患者不易应用严重心肺功能不全近期上消化道出血严重凝血障碍感染性或癌性腹水腹腔－颈静脉引流采用有单向阀门的硅胶管一端固定于腹腔内另一端固定于颈内静脉腹水从导管的侧孔吸入，通过导管和阀门而引流于颈内静脉并发症多，已少用DIC（65%，25%有症状，5%为重症）细菌感染（4-8%)心力衰竭（2-4%)食管胃底静脉曲张出血颈静脉肝内门体分流术（TIPS)用介入放射治疗的方法在肝内的门静脉与肝静脉的主要分支间建立分流通道将门静脉血分流入腔静脉，以降低门静脉压力，从而减轻腹水的形成缺点易诱发肝性脑病分流术本身可使肝功能进一步损害创伤性感染、出血等并发症顽固性腹水10-20%肝硬化患者顽固性腹水：对饮食限钠和使用大剂量利尿剂（安体舒通400mg/d+速尿160mg/d）时腹水仍不能缓解，在治疗性腹腔穿刺术后迅速再发者利尿剂耐药性腹水中等量或大量腹水患者在长期、大量利尿后，出现对利尿剂反应性降低，产生耐药性暂时性的，经去除病因或停药一段时间后仍可出现利尿反应利尿剂难治性腹水腹水难以消退或很快复发主要由于用利尿剂后会产生并发症，因此不能用利尿剂预防食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗和预防一级预防：未出血者病因治疗口服PPI或H2受体拮抗剂非选择性β受体拮抗剂如普萘洛尔内镜结扎治