培美曲塞介绍课件

培美曲塞介绍1概述

一二临床研究

三临床使用

2培美曲塞发展历程2004年2月，美国FDA批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM）的治疗。2004年8月，美国FDA批准，培美曲塞第二个适应症——非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗。2008年9月，美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。2009年，美国FDA批准和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的维持治疗。培美曲塞作用机理培美曲塞通过对3个关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和嘧啶生物合成减少，干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。与5-Fu/甲酰四氢叶酸相似与雷替曲塞相似与甲氨蝶呤（MTX）相似独特的作用机理捷佰立®抑制捷佰立®抑制捷佰立®抑制胸苷酸合成酶二氢叶酸还原酶甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶捷佰立®抑制嘧啶合成捷佰立®抑制DNA合成捷佰立®抑制捷佰立®抑制嘌呤合成DNA,RNA合成5培美曲塞作用机理FPGS——叶酰多谷氨酸合成酶IMP——次黄嘌呤核苷AMP——一磷酸腺苷GMP——一磷酸鸟苷TS——胸苷酸合成酶DHFR——二氢叶酸还原酶GARFT——甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶ShihC,ChenVJ,GossettLS,etal.LY231514,apyrrolo[2,3-d]pyrimidine-baseantifolatethatinhibitsmultiplefolate-requiringenzymes[J].CancerRes,1997,57(6)1116-1123细胞膜DHFR还原型叶酸载体（RFC）培美曲塞-GIUndUMP+FPGSTSGARFT5,10-CH2-FH410-CHO-FH4IMPRNA&DNAPRPP+Gln磷酸核糖焦磷酸dTMPDNA合成FH2FH4AMPGMP培美曲塞培美曲塞作用机理示意图6培美曲塞作用特性TS胸苷酸合成酶DHFR二氢叶酸还原酶特性1—叠加协同作用GARFT甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶7培美曲塞作用特性多谷氨酸化过程发生在肿瘤细胞内，在正常组织浓度中水平很低所以培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性。培美曲塞与其它抗叶酸代谢药没有交叉耐药，多靶点作用而不易产生耐药性。特性3—抑瘤特异性、不易耐药9概述

一二临床研究

三临床使用

10非小细胞肺癌11培美曲塞一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:AreviewoftwoPhaseⅢstudies[J].TheOncologist,2009Mar;14(3):253-63.1725例初始治疗NSCLCⅢB、Ⅳ患者，ECOGPS:0～1试验组862例对照组863例随机分组培美曲塞500mg/m2d1，顺铂75mg/m2，d1吉西他滨1250mg/m2,d1d8，顺铂75mg/m2，d1试验设计：前瞻性、随机对照、非劣效、多中心临床研究试验地区：26个国家，177个医疗单位入组时间：2004.07-2005.12给药周期：每3周为一周期，共六周期。两组均合并使用叶酸、维生素B12、地塞米松。JMDB研究13Studyefficacy－Results比较项目PC方案（n＝862）GC方案（n＝863）结果比较中位总生存期10.3月10.3月两组无差别无进展生存期4.8月5.1月12个月生存率43.5％41.9％24个月生存率18.9％14.0％有效率30.6％28.2％JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s306培美曲塞一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究显著延长非鳞癌患者生存期非鳞癌PC方案n=618GC方案n=634结果比较MedianOS/月11.010.1p=0.011MedianPFS/月5.264.96缓解率（RR）/%28.622.2培美曲塞顺铂（PC）和吉西他滨顺铂（GC）一线治疗晚期NSCLC的总生存期相似，PC方案在治疗非鳞癌生存期有优势（p=0.011）。ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:AreviewoftwoPhaseⅢstudies[J].TheOncologist,2009Mar;14(3):253-63.Studyefficacy－Results15非鳞癌亚组生存曲线腺癌大细胞癌ScagliottiG,HannaN,FossellaF,etal.ThedifferentialefficacyofpemetrexedaccordingtoNSCLChistology:AreviewoftwoPhaseⅢstudies[J].TheOncologist,2009Mar;14(3):253-63.17更低血液学毒性Studysafety－Results18内部资料注意保密基线水平分析19内部资料注意保密培美曲塞国际临床研究1、ScagliottiG,TheOncologist.2009,P253-63.2、NasserHanna,JournalofClinicalOncology,.2004,P1589-97.3、TudorCiuleanu,Lancet.2009,P1430-40.安全性培美曲塞在不同组织学类型的肺癌患者中，没有出现安全性方面的差异。比吉西他滨、多西他赛毒性更小，安全性更高3/4级化疗毒性乳腺癌编号时间试验类型患者类型/例数治疗方案疗效12011Ⅱ期进展或转移性乳腺癌37例（35例可评价）培美曲塞RR26%(1CR,8PR),SD14%,中位PFS4.1月，OS18.9月22011Ⅱ期早期乳腺癌257例AP-D组：阿霉素+培美曲塞+多西他赛AC-D组：阿霉素+环磷酰胺+多西他赛AP-D组：pCR16.5%,临床缓解率59.5%AC-D组：pCR20.2%，临床缓解率68.1%32010Ⅱ期转移性或局部进展性乳腺癌73例A组：培美曲塞+吉西他滨（21天）B组：培美曲塞+吉西他滨（14天）A组和B组：RR23.8%和19.2%；中位OS16.2月和13.4月42007Ⅱ期局部进展或转移性乳腺癌50例培美曲塞+卡铂PR27(54%),RR54%,中位缓解持续时间11.1月，TTP10.3月52001Ⅱ期局部复发或进展期乳腺癌38例培美曲塞RR28%(CR1，PR9),中位OS13月，肿瘤缓解持续时间8月62010Ⅱ期转移性乳腺癌16例（14例可评价）培美曲塞+吉西他滨CR0，PR0，SD7，PD6,1未知本研究的试验设计无临床疗效72007Ⅱ期进展期或局部复发乳腺癌92例培美曲塞600mg/m2，P600组47例培美曲塞900mg/m2，P900组45例RR17%和15.6%，SD50%和50%，中位PFS4.2月和4.1月，TTP4.2月和4.6月82005Ⅱ期进展期乳腺癌80例培美曲塞RR36%,中位TTP2.9月，OS8.2月92005Ⅱ期转移性乳腺癌59例培美曲塞+吉西他滨PR14(24%),SD9(15%),中位缓解持续时间8.3月,OS10.3月，TTP3.7月，1年生存率49%，102003Ⅱ期转移性乳腺癌77例（可评价72例）培美曲塞CR3，PR12，RR21%,中位缓解持续时间5.5月，OS10.7月112009Ⅱ期进展期乳腺癌79例培美曲塞+阿霉素CR2(2.5%),PR42(53.2%),SD24(30.4%),PD7(8.9%),4(5.1%)未知，RR55.7%,中位TTP8.8月，2年生存率61.7%122006Ⅱ期进展期乳腺癌61例培美曲塞PR19(31.1%)、SD34(55.7%)、PD6（9.8%），未知2（3.3%）23内部资料注意保密肿瘤缓解率培美曲塞单药治疗的RR为26%，CBR为40%。Studyefficacy－Results25内部资料注意保密生存曲线患者的中位PFS是4.1个月，中位OS18.9个月。MedianPFSMedianOSStudyefficacy－Results26内部资料注意保密治疗多种肿瘤疾病作者治疗方案病例有效率中位生存期主要不良反应及毒性头颈部癌PivotX,2001培美曲塞35例SD=44.1%5.6月贫血、中性粒细胞减少胃癌KimYH，Ⅱ期2008培美曲塞/顺铂50例RR=26%6.6月49%中性粒细胞减少、厌食10%、毒性可耐受胰腺癌SeitzJF,Ⅱ期2004吉西他滨/培美曲塞一年生存率29%6.5月中性粒细胞减少、毒性可耐受肠癌AtkinsJN,Ⅱ期，2005培美曲塞/奥沙利铂54例RR=29.6%12.3月中性粒细胞减少、血小板减少%膀胱癌Paz2AresL,Ⅱ期，1998培美曲塞31例RR=30%11个月中性粒细胞减少、贫血宫颈癌GoedhalsL,Ⅱ期，2006培美曲塞35例PR=18%SD=71%15.2月中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少29权威指南推荐欧洲呼吸学会和欧洲胸外科医师学会恶性胸膜间皮瘤诊疗指南

非小细胞肺癌膀胱癌卵巢癌宫颈癌30内部资料注意保密概述

一二临床研究

三临床使用31培美曲塞的早期Ⅰ临床研究:该临床研究表明:最大耐受剂量（MTD）是培美曲塞600mg/m2，顺铂100mg/m2，培美曲塞剂量限制性毒性主要是白细胞减少、中性粒细胞减少、延迟性疲劳。推荐用法用量—21天方案捷佰立（第一天）500mg/m2，用0.9%氯化钠注射液溶解并稀释至100毫升，10分钟以上静脉滴注，21天为一周期。30分钟后顺铂（第一天）75mg/m2，按其标准滴注，21天为一周期叶酸350ug-1000ug/次（最常用剂量是400ug），首次捷佰立给药前7天开始口服（至少服用5次日用剂量），服用整个治疗周期，每日一次，至末次捷佰立给药后21天停服。维生素B121000ug/次，首次捷佰立给药前7天内肌肉注射一次；以后每3个周期（9个星期）肌注一次，可与捷佰立用药在同一天进行。地塞米松4mg/次或相近剂量，每日2次，捷佰立用药前日、当日和次日，连服三天，以防皮疹。总共化疗4-6个周期33补充叶酸和维生素B12意义意义

1、控制毒副反应

2、提高患者耐受性

3、提高治疗依从补充叶酸和维生素B121、血液学毒性等不良反应增加与同型半胱氨酸的高浓度相关2、叶酸和维生素B12可降低同型半胱氨酸的浓度34有效控制毒副反应毒性反应培美曲塞+顺铂足量补充（n=168）/%部分或未补充（n=58）/%血液学毒性血红蛋白减少4.26.9白细胞减少14.925.9中性粒细胞减少23.241.4血小板减少5.46.9非血液学毒性恶心11.922.4呕吐10.720.7腹泻3.66.9口腔炎3.06.9厌食1.25.2中性粒细胞减少引起的发热0.65.2皮疹0.63.4VogelzangNJ,RusthovenJJ,SymanowskiJ,etal.PhaseIIIstudyofpem