一型糖尿病发病机制

型糖尿病的发病机制正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状目前认为，1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病第1页/共14页第一页，共15页。1型糖尿病1.免疫介导糖尿病标志有： 胰岛细胞自身抗体(ICA) 胰岛素自身抗体(IAA) 谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65) 酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2β自身抗体第2页/共14页第二页，共15页。1型糖尿病2.成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA)-起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生-发病时非肥胖-胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA和/或IAA)阳性-具有1型糖尿病易感基因3.特发性糖尿病呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与HLA无关联第3页/共14页第三页，共15页。遗传家族性ICA阳性的亲属IAA水平与1型糖尿病的发生率相关;ICA阳性,IAA的阳性率明显高于ICA阴性的人群多种抗体联合检测可大大增加对1型糖尿病的预测价值。1型糖尿病一级亲属同时检测GAD-Ab,ICA和IAA: -两种抗体同时阳性者，发生1型糖尿病的危险性3年内为39%，5年内为68%； -三种抗体阳性者，5年内发生1型糖尿病的危险性估计高达100%第4页/共14页第四页，共15页。遗传家族性如前所述，对1型糖尿病的单卵双胞胎随访，发病一致率为30-50%资料显示父亲是1型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显著对于1型糖尿病的遗传学研究显示，TYPE1是多基因、多因素的共同结果迄今发现与1型糖尿病发病有关的基因位点共17个（包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色体上。现将1型糖尿病1基因（即HLA基因，于6p21)定为1型糖尿病的主效基因，其余皆为次效基因。第5页/共14页第五页，共15页。HLA人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。Todd等发现HLA-DQβ链等位基因对胰岛B细胞损伤的易感性和抵抗性起决定作用我国1型糖尿病的HLA分型（协和医院1980年），HLA-DR3频率占55%，RR为7.89,一般人群中HLA-DR3占14%,说明HHL-DR3与TYPE1高度相关第6页/共14页第六页，共15页。发病机制第7页/共14页第七页，共15页。发病机制第8页/共14页第八页，共15页。发病机制原始抗原巨噬细胞致敏抗原肽辅助T细胞IL_1TNF淋巴因子MHC细胞因子强化胰岛内产生自由基攻击B细胞B细胞损伤坏死抗原致敏循环原始抗原：自外部或内部环境因素(营养、病毒、化学物质、IL-1等)第9页/共14页第九页，共15页。1型糖尿病发病环境因素病毒 B细胞毒性物质 其他腮腺炎病毒 苯异噻二嗪 牛奶蛋白风疹病毒 噻唑利尿酮 精神应激柯萨奇病毒B4和B5 四氧嘧啶 不良生活方式巨细胞病毒 链脲霉素脑心肌炎病毒 戊双咪

Vacor(CN-3吡啶甲基

N-P-硝基苯尿素)第10页/共14页第十页，共15页。病毒致病方式：-病毒进入B细胞，直接迅速破坏；-病毒进入B细胞，长期滞留，使细胞生长速度减慢，寿命缩短-病毒抗原在B细胞表面表达，引发自身免疫应答，B细胞遭受自身免疫破坏（分子模拟引起自身免疫）第11页/共14页第十一页，共15页。1型糖尿病的自然病程第12页/共14页第十二页，共15页。1型糖尿病的自然发病过程如下：第一期(遗传易感性：与HLA某些位点有关)环境因素如病毒感染第二期(启动自身免疫反应，胰岛B细胞损伤)第三期(免疫学异常：循环中可出现多种针对B细胞的自身抗体，胰岛素分泌功能尚维持正常)第四期(胰岛B细胞数量进行性减少，功能渐降低，血糖升高，以致出现糖尿病)第五期(临床糖尿病：胰岛B细胞残存量小于10%，显著高血糖伴临床症状)第六期(临床糖尿病历经数年或多年后，B细胞完全破坏，胰岛素水平极低，失去对刺激的反应，许多患者出现各种不同程度的慢性并发症)第13页/共14页第十三页，共15页。谢谢您的观看！第14页/共14页第十四页，共15页。内容总结型糖尿病的发病机制。正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞。第1页/共14页。第2页/共14页。-胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA和/或IAA)阳性。迄今发现与1型糖尿病发病有关