nsclc精准靶向治疗进展alkmet靶点课件

2016NSCLC精准靶向治疗新进展

（ALK，MET为核心的靶点）2017年3月11日南昌越来越多的肺癌新靶点被发现，肺癌的治疗越来越精准ALK:Crizotinib,Ceritinib,Alectinib,AP26113,PF-06463922EGFR:Gefitinib,Icotinib,Erlotinib,Afatinib,AZD9291DacomitinibROS1:CrizotinibRET:CabozantinibMET:Crizotinib,CabozantinibBRAF:DabrafenibHER2:Dacomitinib,AfatinibKRAS:SelumetinibASCO2014,EducationBookExpertOpinBiolTher.2013Oct;13(10):1401-12分子检测结合精准靶向治疗带来NSCLC的生存获益Effectofexpandedgenomictestinginlungadenocarcinoma(LUCA)onsurvivalbenefit:TheLungCancerMutationConsortiumII(LCMCII)experienceASCO

2016,Abstract11510内容：

ALK靶点的治疗进展MET靶点的治疗进展后续ALK抑制剂的研发ALKTKIROS1activityStatusOngoingStudiesCeritinibYesFDAApproved(4-29-2014)Phase3(vs.chemo)AlectinibNoApprovedinJapan(7-4-2014)FDABreakthroughTherapyDesignationPhase3(vs.crizotinib)AP26113YesInvestigationalPhase2X-396YesInvestigationalPhase1TSR-011NoInvestigationalPhase1/2aRXDX-101YesInvestigationalPhase1/2aCEP-37440UnkInvestigationalPhase1PF-06463922YesInvestigationalPhase1/2PallG.CurrentOpinioninOncology2015

AlectinibversusCrizotinibinALKInhibitorNaive

ALKPositiveNon-SamllLungCancer:

PrimaryResultsfromtheJ-ALEXStudy.Alectinib对比克唑替尼在ALK阳性且既往未经ALK抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者：J-ALEX研究主要终点结果Alectinib：有效的，高选择性，中枢神经系统活性ALK抑制剂,

对ALK耐药突变也有活性激酶抑制活性在小鼠模型对颅内ALK阳性肿瘤的活性AF-001JP：I/II期研究评估Alectinib在未经ALK抑制剂治疗患者中的疗效J-ALEXIII期研究设计分层因素：临床分期（IIIb/IV期vs.复发）既往化疗疗程（0vs.1）ECOGPS评分（0/1vs.2）ⅢB/Ⅳ期或复发的ALK阳性NSCLCALK中心实验室检测(IHC和FISH或RT-PCR)ECOG评分0~2研究者评估的≥1可测量病灶经治/无症状脑转移可入组既往未接受化疗或1次化疗Alectinib，300mg，BIDPO,28天一周期（n=100）克唑替尼，250mg，BIDPO,28天一周期（n=100）主要终点：PFS(独立评审委员会评估)次要终点OSORRPKQOLCNSPFS安全性R1:1研究概况数据收集期：20.5月（2013.11.18-2015.8.4）经独立数据监察委员会建议，根据第2次中期分析结果进行了主要终点分析数据截止日期：2015.12.3发生PFS事件数（IRF）：83（要求PFS事件的50.6%）双边显著性检验水平：0.003174中位随访时间Alectinib：12.0月（1.2-23.0）克唑替尼：12.2月（0.0-20.3）基线特征特征Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）性别男/女41（39.8%）/62（60.2%）41（39.4%）/63（60.6%）中位年龄（范围）61.0（27-85）59.5（25-84）ECOGPS*0/1/254（52.4%）/47（45.6%）/2（1.9%）48（46.2%）/54（51.9%）/2（1.9%）既往化疗疗程*0/166（64.1%）/37（35.9%）67（64.4%）/37（35.6%）临床分期*IIIb/IV/术后复发3（2.9%）/76（73.8%）/24（23.3%）3（2.9%）/75（72.1%）/26（25.0%）组织学鳞癌/腺癌/其他2（1.9%）/100（97.1%）/1（1.0%)0/103（99.0%）/1（1.0%）脑转移（独立评审）是/否14（13.6%）/89（86.4%）29（27.9%）/75（72.1%）吸烟状态从不/既往或目前56（54.4%）/47（45.6%）61（58.7%）/43（41.3%）ALK检测方法IHC及FISH/RT-PCR96（93.2%）/7（6.8%）94（90.4%）/10（9.6%）*分层因素总体安全性Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）任何AE100（97.1%）104（100.0%）3/4级AE27（26.2%）54（51.9%）治疗相关死亡00SAE15（14.6%）27（26.0%）由于AE中断治疗9（8.7%）21（20.2%）由于AE药物减量30（29.1%）77（74.0%）导致治疗中断AEAlectinib（9）克唑替尼（23）ILD88小肠结肠炎10肝功能异常05ALT升高04

AST升高01血胆红素升高01QT延长01心动过缓01急性髓性白血病01斑丘样皮疹01肿瘤客观缓解率ORR研究者评估ITT人群Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）ORR[95%CI]85.4%[78.6-92.3]70.2%[61.4-79.0]CR或

PR8873IRF评估Alectinib（n=83）克唑替尼（n=90）ORR[95%CI]91.6%[85.6-97.5]78.9%[70.5-87.3]CR或

PR7671主要终点：独立委员会评估PFS（ITT人群）独立委员会评估PFS亚组内容：

ALK靶点的治疗进展MET靶点的治疗进展2015年：MET外显子14变异的总发生率C-MET过表达诊断方法：用免疫组化技术（IHC）检测晚期NSCLC患者denovo

c-Met表达情况，FISH技术检测基因拷贝数变化。c-Met阳性为有50%以上肿瘤细胞中高强度染色Efficacyandsafetyofcrizotinibinpatients(pts)withadvancedMETexon14-alterednon-smallcelllungcancer(NSCLC)MET14外显子剪接突变ASC