GMP基础知识素材课件

GMP基础知识机构与人员管理第一节机构与人员管理第二节人员管理第三节人员培训管理第一节.机构与人员管理一、机构组成第一节GMP概念（2）药品是特殊商品，它关系到人民用药安全有效和身体健康的大事。因此，它的质量必须达到：1.纯度的要求；2.均一性；3.稳定性；4.有效性；5.安全性；怎样才能在复杂的药品生产过程中，使药品质量达到上述要求，四十多年实践证明，只有通过实施GMP管理，才能避免在生产过程中出现混淆、污染和差错等隐患，以保证药品的质量。第二节GMP发展过程（国外GMP发展）1963年美国FDA首先颁布了GMP，经历数次修订是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP1969年世界卫生组织（WHO）也颁发自己GMP，1971年英国制定了GMP第一版(TheOrangeGuide)；1972年欧共体(EEC)公布了GMP总则；1974年日本以WHO的GMP为蓝本，制定了GMP；1988年东南亚国家联盟也制定了自己的GMP。第二节GMP发展过程（我国GMP发展1）1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了《药品生产管理规范》试行稿；1984年，中国医药公司对82年版《规范》进行修改，经原医药管理局审查后，正式颁布全国；1988，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》1988年版，作为正式法规执行。第三节验证的由来（1）验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则。频频出现败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强烈的压力，以致FDA成立了特别工作组。考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀请生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输液生成厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射器生产厂。第三节验证的由来（2）调查的内容涉及以下几个方面：

1.水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水系统；2.厂房及空调净化系统

3.灭菌柜的设计、结构及运行管理；4.产品最终灭菌；第三节验证的由来（3）5.氮气、压缩空气的生产、分配及使用；

6.与产品质量相关的公用设备；

7.仪表、仪器及实验室管理；

8.注射器生产作业及管理控制的全过程第三节验证的由来（5）FDA将这类问题归结为“过程失控”－企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没有觉察、更谈不上及时采取必要的纠偏措施。FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，第三节验证的由来（6）FDA当时认为有必要制定一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程的控制，进一步规范企业的生产及管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP（草案）”它首次将验证以文件的形式载入GMP手册。实践证明，验证使GMP的实施水平跃上了一个新台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑。第四节参数放行

（1）参数放行：根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检查结果的放行系统。但实施参数放行不进行无菌检查并不是简单地取消无菌检查，而是强化生产过程的微生物监控，并利用对生产过程关键参数（经过验证）的控制来确保产品无菌。参数放行最早是由美国百特公司1981年第一次在美国向FDA提出申请的，但由于管理机构内部意见不统一而被推迟审批。1985年1月，FDA首次批准百特对其大小容量输液产品实行参数放行。此时FDA尚无正式工业指南，百特的放行程序被FDA视为今后的模型。第四节参数放行（3）《药品管理法》第十二条规定，药品生产企业必须对其生产的药品质量进行质量检验，不符合国家药品标准的不得出厂；

2005年版的《中国药典》无菌制剂通则也要求，无菌药品必须按无菌检查法检查。还未纳入参数放行法，因而国家食品药品监管局将考虑把灭菌无菌制剂参数放行列入国家药品标准，以法规的形式推动参数放行工作的深入开展。第四节参数放行（4）参数放行是比以抽样检验结果为依据的无菌检验更科学、更全面、更严格的无菌保障系统，它体现了药品质量控制以生产过程控制为重心的基本思想。据了解，国际上实施参数放行始于用最终灭菌工艺生产的大容量注射剂。目前，发达国家已普遍接受对根据药典规定的灭菌工艺生产的无菌制剂，以参数放行替代无菌检验。

第四节参数放行（5）参数放行的实施，它将促进企业缩短生产周期，减少成品仓库面积，加快资金周转，降低生产成本，从而降低全社会健康保障体系的运行成本。（2005年版《中国药典》规定，无菌检验的培养时间为14天）第四节参数放行（7）因此，我国在实施参数放行试点工作时明确规定了

“企业应配备熟悉灭菌工艺、设备和微生物的专业技术人员，灭菌工艺、设备和微生物专业的技术人员应具备相关本科以上学历，并具有至少3年无菌保证实践经验”等内容。二、是关于生产环境的要求。实行参数放行必须对生产的洁净环境进行严格控制，而我国实施GMP对生产洁净环境采用的是静态标准，不适应参数放行对微生物监控的要求。

第四节参数放行（8）因而我国参照世界卫生组织GMP2002无菌药品附录的规定，在实施参数放行试点工作中规定了洁净环境的参考指标，即实施参数放行的药品称量、配制工序的生产环境为10000级，灌装工序的生产环境为10000级背景下的100级层流。三、是关于供货商审计的要求。目前，药品生产企业在实施GMP中，对药品原料和内包装材料供应商质量评估的重视程度不一，而内包装材料直接影响产品密封的完好性，即最终灭菌产品有效期内的无菌特性。

第四节参数放行（9）鉴于此，我国在实施参数放行试点工作中明确规定了供货商应符合的四个条件：至少三批样品检验合格；现场质量审计符合要求；当内包装材料的理化性质可能影响产品的密封完好性时，应进行密封完好性试验；物料其他性质可能影响产品的稳定性时，应对成品进行加速稳定性试验或长期稳定性试验。

第四节参数放行（11）鉴于目前药品生产企业在实施GMP过程中对设备和工艺验证、再验证的重视程度不一，参数放行试点工作对实行参数放行企业的设备和工艺验证作了较为详细的阐述，规定了“新的或变更的灭菌设备和工艺的验证应包括热分布试验、热穿透试验和生物指示剂试验”，

“灭菌设备和工艺的再验证不得采用回顾性验证的方式”等11项内容第二章.药品GMP观念与质量意识为什么实施GMP影响产品质量的五大因素药品GMP的三大目标药品GMP的法制和科学观念药品GMP的基本控制要求第一节实施GMP重要意义（2）5.有利于为制药企业提供一套药品生产和质量所遵循的基本原则和必需的标准组合，促进企业强化质量管理，有助于企业管理现代化，采用新技术、新设备，提高产品质量和经济效益。6.国家限期的强制性的认证。第二节.影响产品质量的五大因素人（Human）机器设备（Machine）物料（Material）方法（Method）环境（Environment）第三节.GMP三大目标

（GMP精髓）要把影响药品质量的人为差错，减少到最低程度；要防止一切对药品的污染和交叉污染，防止产品质量下降的情况发生；要建立健全企业的质量管理体系，确保药品GMP的有效实施，以生产出高质量的药品。当然，GMP有效实施的证明，就是通过药品GMP认证，就是以产品的质量检验合格来证明第四节.GMP管理的法制和科学观（1）法制观念1.《中华人民共和国药品管理法》为母法，《药品生产质量管理规范》是子法；2.药品GMP的立法依据是药品管理法，其具有法律的强制性质；3.无论是WHO的GMP，还是任何国家法定的GMP，或者是行业或企业的GMP，其最终必须遵循这样的原则：只要切实按照所规定的GMP去做，就能生产出符合一定质量的药品，防止任何事故的发生。第四节.GMP管理的法制和科学观（2）科学观念（1）1.GMP在本质上是以预防为主的预防型质量管理；2.GMP基本要求：要求对产品质量的产生、形成和实现的全过程进行质量管理；要求全员参与质量管理；要求企业各部门承担质量责任；要求企业管理由企业最高管理者承担责任；要求把教育培训置于重要地位。第四节.GMP管理的法制和科学观（3）科学观念（2）3.GMP的指导思想：为用户服务的思想；系统管理的思想；预防为主的思想；对质量形成的全过程进行控制的思想；第四节.GMP管理的法制和科学观（4）技术与管理并重的思想；用事实和数据说话的思想；强调人员素质的管理思想；根据药品的特殊性，GMP还强调卫生管理、无菌管理、核对检查和验证管理等。第五节.药品GMP的基本控制要求（1）对药品生产过程中进行控制，使产品达到“内控标准”的要求；对厂房、设施、设备进行控制达到“合适的”要求；对物料进行控制，达到“合格的”要求；对生产方法进行控制，要“经过验证”；第五节.药品GMP的基本控制要求（2）对检验的监测手段进行控制，使手段具有“可靠性”；对售后服务进行控制，使之“完善健全”；对生产人员、管理人员进行控制，使之“训练有素”。第六节.质量体系文件化使质量体系与GMP一致；GMP文件化是制药企业通过GMP认证的前提；第三章GMP条款GMP有哪些条款？第一节GMP主要内容（1）第一章.总则。指出制订本规范依据及适用范围。第二章.机构与人员。明确药品生产企业应建立的机构及其职责；对企业有关人员的要求。第三章.厂房与设施。提出厂区、厂房、洁净室（区）和设施的要求。第四章.设备。对设备的设计、选型、安装使用和管理作了明确的规定。第一节GMP主要内容（2）第五章.物料。对生产药品所用物料的购入、储存、发放、使用等提出了要求。第六章.卫生。对环境卫生；厂房卫生；工艺卫生和个人卫生的要求。第七章.验证。明确药品生产验证的对象及验证的要求。第八章.文件。药品生产管理和质量管理的规章制度、文件和记录。第一节GMP主要内容（3）第九章.生产管理。对药品生产过程的要求。第十章.质量管理。对药品生产企业的质量管理部门的任务、领导、人员及职责的规定。第十一章.产品销售与收回。产品销售记录的要求和药品退货、收回的记录及其处理的规定。第十二章.投诉与不良反应报告。对药品生产企业提出的投诉与不良反应的有关规定。第一节GMP主要内容（4）第十三章.自检。药品生产企业自检的要求。第十四章.附则。对本规范的用语、附录、解释.实施日期作了说明。以上是1998年修订的《药品生产质量管理规范》内容，共有十四章八十八条。第四章.企业如何实施GMP企业如何实施GMP？企业如何实施GMP？（1）1.首先要依据GMP，建立完善的组织机构，明确各职能部门具体职责；2.建立GMP认证工作领导小组，组长应由法人代表或法人代表授权的总工程师担任，成员包括各职能部门骨干，负责软硬件系统的改造、完善、整理等工作；3.组织员工认真学习、正确理解GMP精神；企业如何实施GMP？（2）4.配备一定资源，加强软件建设。按照GMP要求编写好各种管理规章制度、生产管理和质量管理的各种文件，完善批生产记录和各种表格；

5.加强培训，提高人员素质；6.加强学习与交流；走出去，请进来。7.领导要高度重视，并竭力配合。GMP基础知识培训小结大家有什么问题要问，请提出来，我们共同讨论！

THEEND本次培训到此结束谢谢大家！一、GMP与ISO9000的相同点(1)1、发展历程相似，代表现代管理水准

——国际上普遍实施，注重标准的动态性完善。药品GMP源于血的教训。特别是20世纪50年代发生药物大灾难“反应停”事件后，各国政府意识到严格管理药品的重要性，有的国家视药品管理重于枪支管理。因为使用劣药，不仅损害人们的健康和生命，导致药源性疾病，甚至会秧及后代。药品的质量管理经历了检验把关、统计把关阶段等，发展至现在的过程把关。GMP与ISO9000一样，同属强调过程控制的质量管理模式。

一、GMP与ISO9000的相同点(2)药品GMP与ISO9000都经历了多年的探索与实践，不断趋向科学、合理、适用，它们凝聚了世界各国众多质量专家的研究成果和科学管理经验精华。基于相同的质量管理理念——领导重视，全员参与，持续改进，使顾客满意药品GMP和ISO9000族标准均强调以顾客为中心，确保顾客的安全与利益；要求管理者重视安全与利益；

一、GMP与ISO9000的相同点(3)要求管理者重视全员教育与发动；运用过程管理方法，强调过程控制；持续改进企业的软件和硬件，达到企业的追求目标。药品GMP与ISO9000都采用基于这些质量理念而构成的系统管理方法，并在运行过程中及时修订，不断完善。一、GMP与ISO9000的相同点(4)3、相同的“质量合格”概念——产品不仅要符合质量标准，其生产全过程也应符合规定药品以安全、有效、稳定、均一作为基本质量特性，仅借助于检验手段是无法对每个包装的药品作出合格结论的，所以，对其生产过程也要作严格规定。如同ISO9001以管理职责、资源管理、产品实施和测量、分析和改进四大板块为基点，应用过程方法对所有的活动进行控制一样，药品GMP以人员、厂房设施、设备、卫生等14个范围为基点

一、GMP与ISO9000的相同点(5)对药品的原料至销售以及留样观察，均规定了具体的要求，并把过程中的必要情况纳入批记录，在审计后才能执行产品质量来自于设计和生产，过程操作及其检查和最终结果全部合格的产品，才可称之为“合格”。这种产品质量评定思想始终贯彻于药品GMP和ISO9000标准中。一、GMP与ISO9000的相同点(6)4、体系文件要求相同——与产品质量有关的必要规定应纳入体系文件并严格执行一个组织的质量体系文件应为该组织给出一个最切合自身实际的、能够达到质量要求的最佳途径。无论药品GMP还是ISO9000，其体系文件都重视把与产品/服务等有关活动所需的必要规定，纳入文件的编制范围，以确保过程有效作和控制的需要。一、GMP与ISO9000的相同点(7)这些文件不论以何种媒体形式，都需经审批并正式颁布，成为该组织的法规。这些文件不是写在纸上，挂在墙上的表面文章或决心书，而是每个员工必须一致理解和遵守的、具有可操作性的、与现有的设施、工艺、检验等完全相结合的方式方法文件，同时，还应随着实际情况的变化及时按程序作修订。“写我所做，做我所写”，这是ISO9000与药品GMP共同认定的文件与行动的关系。

一、GMP与ISO9000的相同点(8)5、均重视记录的证实作用——无必要的记录，则认定不作为进行GMP认证与ISO9000认证时，一般以检查原始记录和观察现场来衡量或认定有关活动是否已经执行了规定要求。大量的证据来自于原始记录，如果对已完成的、有规定要求的过程活动，没有提供必要的记录作证实，则往往认定不作为。

一、GMP与ISO9000的相同点(9)如果参与质量活动者在操作过程中不能及时地完成现场记录，则难以真实反映质量行为。所以，要求避免繁琐和占用记录者的大量工作时间，同时又使之能做到及时、真实、不缺项，不允许作回忆或推测记录。对记录笔误更正也应作规定。一、GMP与ISO9000的相同点(10)6、适用范围相同——作为质量体系认证的依据，而不针对具体产品药品GMP与ISO9001标准都作为质量体系认证的依据，虽然应用范围存在专业与通用的差异，但均适用于对一个组织的质量管理体系作评价，证实其具有实现某类产品质量要求的基本能力。因为，GMP和ISO9000都不规定产品要求，只对质量管理体系提出要求，作为实现产品技术要求的可靠支撑。二、药品GMP与ISO9000的不同点(1)药品GMP是一个规定专业要求的单一性质量管理标准，而ISO9000是由多个单项标准组成的质量管理标准族。ISO9001是这个标准族的核心标准，作用同GMP，都是质量体系的认证依据。以下二者存在的差异作分析。二、药品GMP与ISO9000的不同点(2)1、标准性质不同药品GMP作为管理规范,具有强制执行的性质。国家药品监督管理局按照药品的给药途径不同，按剂型限定了药品生产企业必须完成GMP认证的年限，否则，取消该药品剂型的生产资格。新建与搬迁厂房必须通过GMP认证，同时规定，只有通过GMP认证的企业，才能获取新药证书和接受委托加工生产等。

二、药品GMP与ISO9000的不同点(3)由于这些规定和限制，实施药品GMP认证，逐步成为制药生产企业不可逾越的制约因素。ISO9000为推荐标准，实施与否取决于组织的自身要求，不管是何种原因推动，都以自愿为前提，除非某项法规将ISO9001标准认证纳入要求之中。二、药品GMP与ISO9000的不同点(4)2、内容各有侧重药品GMP对厂房、设备等硬件提出较为详细的要求，甚至规定了相关的具体技术参数、指标，例如，洁净级别、验证项目等。1998年版GMP增设了附录，按剂型类别规定了附加要求。药品GMP强调药品生产过程的控制，但对组织的质量方针目标、设计开发等不作要求，偏重于产品的制造过程。

二、药品GMP与ISO9000的不同点(5)ISO9001无具体指标规定，只给出一个质量管理体系的要求框架，为达到本组织的质量目标，可自行采用不同的方式方法。相对而言，ISO9001偏重于软件建设，给出了一个指导性的软件框架。两相比较，前者侧重于硬件，而后者侧重于软件；作为一种管理框架，前者为细致型，而后者为粗线条型，这也正是二者的专属性和通用性所决定的。二、药品GMP与ISO9000的不同点(6)3、体系文件结构和作用不同药品GMP文件与ISO9000文件的作用在多处是相同的，但也存在一定的区别。GMP体系文件全部作为药品生产企业的内部文件，蕴含很多的知识产权与商机对文件体系结构也无层次要求，编制时不考虑对外。而ISO/TR10013《质量体系文件指南》对文件层次结构作指导说明，企业要制定质量手册，作为质量工作的大纲。质量手册可作为质量保证书递郊外部顾客，体系中其他文件的管理程度视受控与否而定。二、药品GMP与ISO9000的不同点(7)4、认证管理程序不同药品GMP认证工作由国家药品监督管理局药品认证管理中心统一承办.该中心是我国唯一的药品GMP认证机构，受理全国所有药品生产企业的GMP认证申请；资料的审查；制定现场检查计划，包括认证工作日程安排；派遣检查组赴现场进行认证审核；负责检查员的培训和聘用工作。GMP认证证书由国家药品监督管理局统一颁发。认证证书有效期限内的年审，则由各省级药品监督管理部门负责，认证中心只作必要的抽查。

二、药品GMP与ISO9000的不同点(8)目前，国内已获中国质量认证机构国家认可委员会（CNACR）注册的ISO9000认证机构有30多家，这些认证机构都是独