crrt实施期间抗菌药物剂量调整卜书红课件

CRRT实施期间抗菌药物剂量调整卜书红副主任药师定义CRRT是指任何一种旨在替代受损的肾脏概念而进行的持续至少24小时的体外血液净化治疗技术。

CRRT适应症急性肾功能衰竭ARF多器官功能衰竭MODSSIRS急性肺水肿Acutepulmonaryoedema/SCUF严重液体超负荷Severeoedema中毒Drugintoxication/HDFOtherintoxication/HDFSeverelactateacidosis/HDF败血症休克Septicshock/HF

高钾血症Hyperthermia/HDorHF横纹肌溶解综合症Rhabdomyolysis/HDF

CRRT时需考虑的问题终末期肾病患者在接受肾替代治疗后如何调整药物？

A肾衰后药物如何调整？

B

CRRT时又如何调整？

C哪些药物需要调整？D哪些药物又不需要调整？抗菌药物的疗效与剂量的关系尤为密切——

PK/PDCRRT的不同模式C-HD（血液透析）通过弥散的方式清除小分子溶质。C-HF（血液滤过）通过对流的方式清除小、中、大分子溶质。C-HDF（血液透析滤过）通过弥散加对流的方式清除小、中、大分子溶质。C-HD和C-HF在清除小分子溶质方面具有相似的效果，但C-HF比C-HD能更有效的清除中、大分子溶质。C-HDF结合了弥散清除和对流清除的特点，使溶质的清除更多。对于不同的CRRT模式，药物的清除是不一样的。说明书的描述头孢他定血液透析可有效清除药物对于透析患者，用1g的负荷剂量，每次血液透析后加用1g美罗培南本品可通过血液透析清除

透析患者在血液透析时建议增加剂量环丙沙星透析可少量清除本药（<10%）

透析后追加0.25~0.5g，每24h

1次

常规透析剂量=

CRRT剂量？

建议增加剂量，增加多少？《热病》《TheRenalDrugHandbook》药物特性对血液净化清除的影响影响血液净化清除的药物特性药物的清除途径药物分布容积蛋白结合率药物分子量电荷血液净化时药物的清除途径体内清除主要包括肝、肾及其他代谢途径；体外清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等。

ClT=ClR+ClNR+ClEC

ClT

代表药物的总清除率；

ClR

代表肾脏对药物的清除率；

ClNR

代表肾外途径对药物的清除率；

ClEC

代表体外对药物的清除率)。药物的清除途径在正常情况下，如果特定药物主要经肾脏清除（肾清除百分比>30%)时,血透患者在使用该药物时必须调整。例如：培氟沙星的肾清除占10％无需调整肝脏清除90％肾脏清除10％

主要经肝脏代谢无需调整剂量的抗菌药物阿奇霉素、头孢曲松、氯霉素、克林霉素、米诺环素、利奈唑胺、多西环素、甲硝唑、莫西沙星；肾功能受损无需调整剂量的抗真菌药物：两性霉素B和两性霉素脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑口服、米卡芬净、伏立康唑口服常用抗菌药物的清除途径-1药物名称清除途径药物名称清除途径青霉素G钠75%肾脏排泄头孢替安60-75%肾脏排泄阿莫西林克拉维酸钾肾脏排泄：阿莫西林：60%，克拉维酸钾：50%头孢噻肟80%肾脏排泄阿莫西林舒巴坦钠舒巴坦：80%肾脏头孢曲松肾脏、肝胆各50%哌拉西林三唑巴坦肾脏排泄：哌拉西林70%；三唑巴坦80%头孢他定80-90%肾脏排泄头孢唑林80-90%肾脏排泄头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮25%肾脏排泄；舒巴坦84%肾脏排泄头孢拉定90%肾脏排泄头孢克肟主要经肾脏排泄头孢硫脒95%肾脏排泄头孢地尼主要经肾脏排泄头孢克洛60-85%肾脏排泄头孢吡肟85%肾脏排泄头孢呋辛89%肾脏排泄头孢西丁85%肾脏排泄常用抗菌药物的清除途径-2药物名称清除途径药物名称清除途径头孢美唑85-90%肾脏排泄环丙沙星50-70%肾脏排泄氨曲南60-70%肾脏排泄，12%粪便排泄左旋氧氟沙星75-90%肾脏排泄亚胺培南/西司他丁75%肾脏排泄氟康唑80%肾脏排泄美罗培南70%肾脏排泄伊曲康唑<0.03%肾脏排泄帕尼培南/倍他米隆肾脏排泄：帕尼培南28.5%，倍他米隆10%伏立康唑<2%肾脏排泄，大部分肝脏代谢庆大霉素90%肾脏排泄卡泊芬净1.4%肾脏代谢阿米卡星95%肾脏排泄万古霉素80-90%肾脏排泄甲砜霉素70-90%肾脏排泄替考拉宁80%肾脏排泄林可霉素4.9-30.3%肾脏排泄肾脏排泄利奈唑胺30%肾脏排泄克林霉素10%肾脏排泄磷霉素90%肾脏排泄常用抗菌药物的清除途径-3组织19克血浆1克分布容积＝药物剂量/血浆浓度分布容积大血透清除效果差例如：脂溶性高的药物（地高辛）——在体内的总量20mg,组织19mg,血液1mg,那么血液净化清除的能力就很有限。组织1克血浆19克分布容积＝药物剂量/血浆浓度分布容积小血透清除效果好水溶性高的药物（庆大），组织内量少，血中量多，分布容积小，血透清除效果好药物的分布容积血透（包括IHD和CRRT）不能将药物迅速从血浆中清除，即说明书中的表述“血透时药物不易透过”，药物的血浆浓度较高，应按未进行血透条件下，相应的肾功能情况给予相应的药物剂量。高流量IHD可将较高Vd的药物迅速从血浆中清除，降低血药浓度，但是一次透析清除只是体内药物一小部分，在两次透析之间，血药浓度会迅速回升。CRRT持续缓慢地清除高Vd药物，此过程中药物可从组织到血浆进行重分布，其在血浆浓度的改变很小。对于Vd较大、不易透过的药物药物的分布容积行透析前的剂量（CrCL<10ml/min）行透析的剂量（10<CrCL<50ml/minor

50<CrCL<90ml/min）不行透析的剂量（CrCL<10ml/min）透析后补充的剂量（CrCL<10ml/min）CRRTIHD对于Vd较小、易透过的药物or抗菌药物名称Vd（表观分布体积）肾功能正常时的剂量肾脏衰竭时的剂量调整CRRT时的剂量肌酐清除率估测值(CrCL),(ml/min)>50-9010-50<10头孢唑林0.121-2gq8hq8hq12hq24-48hq12h美罗培南0.291gq8h1gq8h1gq12h0.5gq24h1gq12h阿米卡星0.257.5mg/kgq12h或15mg/kgqd7.5mg/kgq12h7.5mg/kgqd7.5mg/kgq48h7.5mg/kgqd环丙沙星2--30.2~0.4gq12h100%50-75%50%50%左旋氧氟沙星1.5-2.5(1.8)0.5gqd0.5gqd0.25gq24h首剂0.5g，维持0.25gq48h首剂0.5g，维持0.25gq48h抗菌药物分布容积对CRRT剂量的影响药物名称表观分布体积药物名称表观分布体积青霉素G钠0.5头孢替安0.14阿莫西林克拉维酸钾阿莫西林：0.3头孢噻肟0.15-0.55阿莫西林舒巴坦钠阿莫西林：0.3头孢曲松0.15哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：0.18,三唑巴坦:0.3；头孢他定0.28-0.4头孢唑林0.12头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮0.28；舒巴坦0.14头孢拉定0.25-0.46头孢克肟0.11-0.6头孢硫脒0.21

头孢地尼0.35头孢克洛0.3头孢吡肟0.25头孢呋辛0.13--1.8头孢西丁0.13常用抗菌药物的表观分布体积-1药物的分子量药物的分子量对药物的清除有影响药物分子量对药物清除的影响取决于药物的转运方式小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子大小成反比。大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔大小，否则清除与超滤率相关。多数药物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除。力量血液侧对流方式（血滤）血液侧弥散方式（血透）透析液大分子物质

Pre-albumin55000Antithrombin365000Albumin66000Hemoglobin68000Prothrombin68000Transferrin76500IgG160000Fibrinnogen341000Fibronectin(dimer)450000

LPS100000

0TNF-a174000.1-1.0Il-b170000.3IL-622000-29000ndIL-88000-90000.05-0.2IL-1035000-400000C3a25000.2-0.8C5a28000.02-0.07TCC10000缓激肽1060B内非肽4000外毒素的分子量LPS200000-900000

类脂A相关片断2000-4000肽聚糖1000-20000胞壁酸400-1000外毒素20000-50000外毒素片断小于5000炎症介质和外毒素的分子量原理与机制弥散对流吸附500500050000抗菌药物分子量对CRRT剂量的影响对于分子量较小、易透过的药物HD：一般会推荐在透析后给药，按CrCL<10的剂量如在透析前给药的，应在透析后补充一次剂量，补充剂量按CrCL<10的剂量CRRT：一般可按正常或中度肾功能损害的剂量给药对于分子量较大、不易透过的药物HD：一般按CrCL<10的剂量给药。CRRT：模式的不同会有不同的剂量，一般可用重度或中度肾损的剂量。药物名称分子量HD的影响CRRT的剂量哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：539.5；三唑巴坦：322.3可透过，2.25gq8h(CrCL<10)+0.75g(透析后)按中度肾损剂量2.25gq6h~q8h亚胺培南/西司他丁亚胺培南317.36，西司他丁358.453可透过，透析后给药按正常~中度肾损剂量（0.5~1.0q12h）氟康唑306.28可透过，透析后给药按正常~中度肾损剂量0.2~0.4qd卡泊芬净1213不可透过不调整剂量（肝脏代谢）万古霉素1486不可透过，按CrCL<10给药；高通量透析：每次透析结束给予0.5gCAV/VVH:

1gq48h；CVVHD:1gq24hCVVHDF:0.45-0.75gq12h替考拉宁1875不可透过，按CrCL<10给药6mg/kg/dq72h按中度肾损剂量6mg/kg/dq48h利奈唑胺337可透过不调整剂量（肝脏代谢）抗菌药物分子量对CRRT剂量的影响药物名称分子量药物名称分子量青霉素G钠356.38头孢替安598.54阿莫西林克拉维酸钾阿莫西林：365.4；克拉维酸钾：头孢噻肟477.45阿莫西林舒巴坦钠舒巴坦：255.23头孢曲松661.6哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：539.5；三唑巴坦：322.3头孢他定637.7头孢唑林476.5头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮667.65；舒巴坦255.22头孢拉定349.9头孢克肟507.5头孢硫脒472.59头孢地尼395.41头孢克洛385.8头孢吡肟480.57头孢呋辛446.4头孢西丁427.43常用抗菌药物的分子量-1药物名称分子量药物名称分子量头孢美唑493.52环丙沙星331.4氨曲南435.43左旋氧氟沙星370.38亚胺培南/西司他丁亚胺培南317.36，西司他丁358.453氟康唑306.28美罗培南437.51伊曲康唑705.64帕尼培南/倍他米隆帕尼培南339.41，倍他米隆193.2伏立康唑349.3庆大霉素477.6卡泊芬净1213阿米卡星585.6万古霉素1486甲砜霉素356.23替考拉宁1875-1891林可霉素461.02利奈唑胺337磷霉素182.02常用抗菌药物的分子量-2药物电荷药物电荷对药物的清除有影响由于膜在血液侧对阴离子蛋白（如白蛋白）的吸附，减少了阳离子的清除，增加了阴离子的清除。尽管氨基糖苷类与蛋白质结合率低，分布容积小、分子量不大，但由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留，这使得氨基糖苷类的透析清除变得复杂。氨基糖苷类的透析清除所有接受氨基糖苷类药物的透析病人都应监测血药浓度。透析病人氨基糖苷类的分布容积与非尿毒症病人相似药物名称分子量蛋白结合率%Vd排泄途径肾功能正常剂量HD后追加剂量CRRT剂量调整庆大霉素477.60-300.390%肾脏排泄5-7mg/kg/d可透过，透析后给予2mg/kgq48h3-5mg/kg/d阿米卡星585.6200.2595%肾脏排泄15mg/kg/d可透过，透析后给予5mg/kg7.5mg/kg/d药物的蛋白结合率药物的蛋白结合率对药物的清除有影响药物与蛋白质结合率是决定药物清除的另一个重要因素，与蛋白结合率高的药物不易被血液净化所清除，但可以通过吸附、灌流方式清除。一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。当出现严重低蛋白血症时，药物游离增多，清除也增多。药物的蛋白结合率蛋白结合率可被多种因素影响，理论数值可能与实际情况有一定差异。药物与蛋白质的结合率（不固定）的影响因素：尿毒症毒素潴留、PH、高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质克分子比等药物名称分子量蛋白结合率分布体积CRRT剂量头孢唑林476.574-860.12中度肾损剂量1gq12h头孢西丁427.43700.13中度肾损剂量2gq12~q8h头孢克洛385.8250.3正常肾功能剂量头孢替安598.5480.14正常肾功能剂量抗菌药物蛋白结合率对CRRT剂量的影响常用抗菌药物的蛋白结合率-1药物名称蛋白结合率药物名称蛋白结合率青霉素G钠45-65头孢替安8阿莫西林克拉维酸钾

头孢噻肟30-50阿莫西林舒巴坦钠舒巴坦：38头孢曲松90哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：21；三唑巴坦：23头孢他定10头孢唑林74-86头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮70-90；舒巴坦38头孢拉定6--10头孢克肟65头孢硫脒23头孢地尼60-70头孢克洛25头孢吡肟20头孢呋辛50头孢西丁70常用抗菌药物的蛋白结合率-2药物名称蛋白结合率药物名称蛋白结合率头孢美唑84环丙沙星20-40氨曲南40-65左旋氧氟沙星20-25亚胺培南/西司他丁亚胺培南20,西司他丁40氟康唑11--12美罗培南2伊曲康唑100帕尼培南/倍他米隆帕尼培南7，倍他米隆73伏立康唑58庆大霉素0-30卡泊芬净97阿米卡星20万古霉素55甲砜霉素10--20替考拉宁90-95林可霉素77-82利奈唑胺31磷霉素<5药物的清除途径、分布容积、分子量及蛋白结合率之间的相互关系

清除途径>分布容积>蛋白结合率>分子量一般认为：1）正常情况下，肾清除百分比大于30％的药物应该考虑体外清除的临床意义；也就是说：当>30%时，肾衰竭后，药物要减量，血透后要适当加量而当药物的肾清除百分比<30%时,可以不必调整剂量（常规剂量）

利奈唑胺30%肾脏排泄不需调整药物名称清除途径CRRT时的药物调整头孢唑林80-90%肾脏排泄需减量药物的清除途径、分布容积、分子量及蛋白结合率之间的相互关系

清除途径>分布容积>蛋白结合率>分子量对于需调整剂量的药物，应如何调整？

分布容积小，蛋白结合率高，较易清除分布容积大，蛋白结合率低，不易清除分布容积达到0.7L/Kg的药物通过血透或血滤清除较少；也就是说:肾衰竭＋血透或血滤时，药物还是维持减量，因为药物清除没法由血透或血滤清除。药物名称分布容积蛋白结合率CRRT清除CRRT剂量头孢西丁0.1270清除较多中度肾损剂量2gq12~q8h左氧氟沙星1.820~25清除较少重度度肾损剂量0.5gq48h药物的清除途径、分布容积、分子量及蛋白结合率之间的相互关系

清除途径>分布容积>蛋白结合率>分子量血浆蛋白结合率大于80％，表明大部分药物不能通过扩散或主动转运而被清除。也就是说:肾衰竭＋血透或血滤时，药物还是维持减量对于大分子药物，一般不易透过，需减量，且与透析模式关系较大。药物名称分子量HD的影响CRRT的剂量万古霉素1486不可透过，按CrCL<10给药；高通量透析：每次透析结束给予0.5gCAV/VVH:

1gq48h；CVVHD:1gq24hCVVHDF:0.45-0.75gq12h替考拉宁1875不可透过，按CrCL<10给药6mg/kg/dq72h按中度肾损剂量6mg/kg/dq48h透析膜/滤膜的性质

膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）是影响药物清除的主要因素膜的面积、孔径越大对药物的清除能力越强（聚砜膜＞聚丙烯腈＞醋酸纤维素）膜面积越大，清除率越高。补体激活也越高。膜孔径越大，大分子物质越容易清除，超滤系数（Kuf越大）。超滤量将不易控制。超滤量=Kuf×跨膜压通过膜吸附清除的物质如β2－微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，膜的表面积影响更为显著。

血流量、透析液流量及超滤量血流速度越快，药物越易接触透析膜进入透析液中。透析液流速越快，药物从透析液中移出越快，维持了弥散所需梯度。在选择较高通量的滤膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除。但过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的弥散清除率降低。不同CRRT模式下药物的清除万古霉素中分子量，不易被透析清除，但易被CRRT清除HD的剂量：按CrCl<10给药1gq4-7dCRRT期间的推荐使用剂量:

负荷剂量：15-20mg/kg

维持剂量：CVVH：

500mg

q24hr~

q48hrCVVHD：1g

q24hr

CVVHDF：0.45-0.75gq12h不同CRRT模式下药物的清除头孢噻肟小分子量，易被透析清除，易被CRRT清除HD的剂量：按CrCl<10给药1gqd透析后补充1gCRRT期间的推荐使用剂量:

负荷剂量：2g

维持剂量：CVVHD：1~2g

q12hr

CVVHDF：2gq12h不同CRRT模式下药物清除的弥补在C-HD中药物清除的弥补

由于在C-HD中24小时的累积清除率，故对药物的清除比IHD高。

透析方式IHD剂量CRRT剂量不易透过的药物按重度肾损剂量（CrCL<10）按中度肾损剂量（10<CrCL<50）易透过的药物按中度肾损剂量（10<CrCL<50）按轻度或正常肾功能剂量（50<CrCL<90）不同CRRT模式下药物清除的弥补

在C-HF中药物清除的弥补C-HF可被认为是一个额外的肾脏，超滤率即肾小球滤过率例如：70kg男性，置换液流量为每小时20ml/kg

CrCL=20ml/kg×70kg÷60=23ml/min

70kg男性，置换液流量为每小时35ml/kg

CrCL=35ml/kg×70kg÷60=40ml/min按不同的CrCL给药机体因素血流动力学的不稳定脏器功能的不稳定营养障碍代谢紊乱氧合低下免疫功能低下危重病患者特点危重病人影响抗菌药物的分布和代谢PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71胸水大量输液腹水纵隔炎水肿术后引流低蛋白血症药物滥用增加血流动力学的药物烧伤高动力综合征白血病低蛋白血症肾功能障碍透析增加增加减少抗生素稀析或流失抗生素肾排泄加快抗生素肾排泄减少危重病人细胞外液改变肾脏清除率机体因素Sepsis患者增加Vd，延长药物半衰期，改变药物的蛋白结合率一例脓毒症、感染性心内膜炎患者行CRRT、使用万古霉素

谷浓度与CRRT、疗效的关系

日期D1D2D3D6D7D8D9D10D13体温3936.73737.838.4383838.436.6PCT176.7463.2329.8712.2712.5811.479.534.412.49万古霉素1gq12h0.5q12h0.5q8h0.5q12h0.5q8h浓度Ctug/ml

17.38

9.478.8

16.13CRRTCVVHDF

CVVHDF

CRRT用于药物过量/中毒中的应用阿司匹林

成人严重的阿司匹林中毒常伴有代谢性酸中毒和呼吸性建中毒同时存在。严重中毒的症状包括中枢神经系统症状。如果患者能有足够的尿量，则应给予多剂量活性炭和碱性利尿，特别是出现症状和血中