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文档简介
临床试验
Clinicaltrial
卫生统计学教研室2任何在人体(病人或健康志愿者)上进行的药物的系统性探讨,以证明或揭示试验药物的作用、不良反应及(或)试验药物的吸取、分布、代谢和排泄,目的是确定药物的疗效和平安性。什么是临床试验其他临床试验:如治疗方法、诊断技术等。临床试验的特点以人为试验对象,须要留意心理、伦理问题,必须要病人知情同意易受多个因素影响,试验结果有偏倚试验病例须要确定时间的积累3知情同意书(InformedConsentForm)是每位受试者自愿参与试验的文件证明。探讨者须向受试者说明试验性质、目的、可能的受益和紧急、以及权利和义务等,使受试者充分了解后表达其同意。(语言要通俗,对于不良反应要充分说明)4伦理委员会(EthicsCommittee)由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织,其职责为核查临床试验方案是否合乎伦理,确保受试者的平安、健康和权益。委员会的组成和一切活动不受临床试验组织和实施者的干扰或影响。5伦理委员会(续)试验起从前,试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准看法后方能实施。在试验进行期间,试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行;试验中发生任何严峻不良事务,均应向伦理委员会报告。6一、临床试验设计的留意事项(一)设置合理的比照劝慰剂比照的应用条件(二)比照的实施:盲法(三)避开医生的主观偏见(四)基线不均衡的处理加入协变量、利用多元统计分析方法7分期:药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程,早期小规模探讨获得的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续探讨。《国家药品注册管理方法》规定,临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期,各期临床试验的目的和设计是不同的。二、临床试验的分期8I期:在健康志愿者中进行,主要考察人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案供应依据,20-30例。II期:在病人中进行随机比照试验,对药物有效性和平安性作出初步评价,举荐临床给药剂量,试验组不少于100例。二、临床试验的分期9III期:验证性探讨,扩大的多中心临床试验,进一步考察药物有效性和平安性,试验组不少于300例。IV期:上市后的监测,考察疗效和不良反应,留意罕见的不良反应,不少于2000例。二、临床试验的分期10I期临床试验中初始剂量的确定假如已有人体试验数据,由有阅历的临床药理探讨人员和临床医生共同确定。假如没有人体试验数据,可依据动物试验的剂量估计预料剂量,以不超过预料剂量1/10作为人体试验的初始剂量,并以此确定几个剂量级别和最大剂量。11I期临床试验终止试验标准假如在剂量递增过程中出现不良反应,终止试验试验至最大剂量仍无不良反应,可终止试验注:每名受试者只能接受一个试验剂量,不得对同一受试者进行剂量递增试验12I期临床试验中的留意事项受试者住院医务人员严密视察准备抢救药品接受灵敏、稳定的检测技术试验人员需接受统一标准视察和测量13避开人为因素对试验结果的干扰;在新药临床探讨中常用,目的是限制试验过程中以及对结果进行说明时产生的有意或无意的偏倚。盲法(blinding)14开放试验(opentrial):探讨者和受试对象均知道受试对象接受何种处理;单盲试验(single-blindtrial):探讨者和受试对象两者之一知道受试对象接受何种处理;双盲试验(double-blindtrial):探讨者和受试对象均不知道受试对象接受何种处理,包括统计人员。盲法的分类15双盲临床试验的实施1.随机化分组编码又称盲底,是接受随机化方法得到的受试者分组状况。生成随机数需定义随机数种子,以便随机数重现盲底一般以文件形式密封保存162.试验药物的准备申办者依据试验探讨设计方案为每个受试者准备所运用的药物。准备补充剂量多余药物回收17双盲临床试验的实施3.应急信件(emergencyenvelope)为保证受试者平安,为每个受试者准备一个应急信件,内容为该编号受试者的组别及用药状况。仅在受试者发生严峻不良反应、需紧急抢救时拆阅一旦被拆阅,该编号病例将中止试验18双盲临床试验的实施4.药物支配编盲由不参与临床试验的人员依据已产生的随机数对试验用药进行支配编码的过程称为药物编盲。在药品监管部门人员的监督下实施19双盲临床试验的实施5.盲底保存盲底通常包括两部分第一次揭盲:病人分组(A或B),种子数,分层因素等信息其次次揭盲:各组服用的是试验药还是比照药一式两份密封文件,申办者和主要探讨者保存20双盲临床试验的实施6.揭盲双盲临床试验通常接受二次揭盲的方法。数据锁定后进行第一次揭盲试验总结会上进行二次揭盲紧急状况下拆阅应急信件,称为破盲21双盲临床试验的实施7.双盲试验终止和失效全部盲底泄露,或者破盲超过20%视为该临床试验失效,需重新进行新的试验。22双盲临床试验的实施8.盲底生成和药物分装的报告文件作为临床试验的文件之一,上述过程应书写成文件形式保存。23双盲临床试验的实施双盲试验的留意事项和技巧1.编码的补充量在编码过程中需留有确定的补充量以备时常之需,从两方面进行:(1)多编一些试验用药号,并备好相应的试验用药和应急信件。(2)在每个用药编号中多放置20%的药量242.双模拟技术(doubledummy)为试验药与比照药各准备一种劝慰剂,以达到试验组与比照组在用药的外观与给药方法上的一样。注:运用劝慰剂的试验不确定就是劝慰剂比照试验。25双盲试验的留意事项和技巧开瑞坦试验的双模拟息斯敏组克敏能组A药:息斯敏A药:开瑞坦B药:开瑞坦样B药:息斯敏样劝慰剂劝慰剂26双盲试验的留意事项和技巧3.胶囊技巧当无法制作劝慰剂时,将试验药与比照药装入外形相同的胶囊中以达到双的盲目。需留意的问题:(1)胶囊技巧可能变更药代动力学或药效学的参数。(2)需告诫相关参试人员不行打开胶囊探视274.基础治疗当对病人仅运用劝慰剂而不赐予有效治疗不妥时,可考虑对全部受试者接受一种标准治疗药物,称为基础治疗,该治疗具有确定的疗效和平安性。28双盲试验的留意事项和技巧5.结果的收集和管理在双盲试验实施过程中,要留意临床结果的刚好收集和管理,避开因各项指标差别明显而是探讨者或受试者推想出分组状况,造成破盲。29双盲试验的留意事项和技巧双盲试验的困难伦理问题不能进行双盲:链霉素治疗肺结核,不能对比照行多次注射不行行:手术与化疗效果的比较药物反应对双盲有时有影响塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应,多为油性斑点及油性大便30第五章临床试验的设计方案平行组设计(parallelgroupdesign)交叉设计(cross-overdesign)成组序贯设计(groupsequentialdesign)动态设计(adaptivedesign)31平行组设计例5-2:经初步探讨,发觉某中药对脂肪肝有治疗作用,为了验证该药物的疗效,拟进行随机、双盲、劝慰剂平行比照的多中心临床试验。32试验仅考虑一个处理因素,该因素有多个水平,受试对象随机支配到各个水平组进行试验。可设多个试验组(不同剂量)三臂试验(three-armtrial)33平行组设计阳性比照的试验目的探讨试验组的作用是否优于阳性比照组,称为优效性试验。试验组的作用是否不比阳性比照组差(相同或不劣于阳性比照),称为等效或非劣效试验。劝慰剂比照须进行优效性试验。34非劣效性/优效性检验样本含量估计1、定量指标(正态分布)2、二分类指标35非劣效性/等效性/优效性检验非劣效性劣效等效性
优效性-δδ
非劣效性界值优效性界值等效性界值等效性界值036表1不同试验类型的检验假设试验类型无效假设备选假设非劣效性H0:T-C≤-δHa:T-C>-δ等效性H10:T-C≤-δH1a:T-C>-δH20:T-C≥δH2a:T-C<δ统计优效性H0:T-C≤0Ha:T-C>0临床优效性H0:T-C≤δHa:T-C>δ37非劣效性/优效性检验假设检验方法1、定量指标单侧t检验、可信区间2、二分类指标单侧u检验、可信区间38交叉设计例5-11有A、B两种方法可以治疗儿童哮喘病,现欲比较两种方法的效果,以最大呼气峰流速(PEF)值为主要治疗指标,拟让每个受试对象均接受A和B两种治疗,该如何设计试验?39试验进程:样本量估计:比平行组设计少一半注:选择计算结果与规定例数中较大者作为最终样本例数;如存在基线数据则需加以考虑。(时期1)(时期2)准备阶段处理A清除处理B(清除……)40交叉设计表2服用两种药物后患者的睡眠时间(小时)病人编号次序时期1时期21AB6.40.52AB3.43.0……………………239BA7.10.5240BA1.22.241交叉设计随机化方法:与平行组设计相同分析内容:处理组间效应分析、阶段效应分析、受试对象个体间效应分析和延滞效应分析42延滞效应如无延滞效应,则分析其他效应如有延滞效应,则不宜再运用交叉试验,只用第一阶段的数据进行分析,放弃后续阶段的试验43交叉设计组间效应、阶段效应、个体间效应和延滞效应的统计分析方法:t检验、方差分析(计量)非参数统计分析方法McNemar、Mainland-Gart等(计数)logit模型(等级资料)44交叉设计优点样本量少可分析多种效应缺点试验周期可能太长必需支配清除阶段受试对象的结局可能影响试验进程45交叉设计成组序贯设计例5-16为探讨A药治疗骨质疏松的疗效,拟接受劝慰剂比照试验,患者每天服用A药或劝慰剂1片,3个月为一个疗程,以腰椎骨密度为测量指标,比较两组用药若干疗程后骨密度的变更状况。该试验按3个时间段进行,每完成总例数的1/3,就进行一个统计分析。46针对事先无法确定样本含量的临床试验:序贯设计(sequentialdesign):受试对象配对后随机分到两个处理组,每得到一对试验结果就进行一次统计分析。成组序贯设计(groupsequentialdesign):试验每隔一段时间进行一次统计分析,而且不须要受试对象配对入组。47成组序贯设计将整个试验划分成N个连贯的时间段。每个时间段内支配2n个受试对象。进行一段时间后,将全部受试对象的试验结果进行一次统计分析:假如拒绝无效假设则结束试验;否则接着下一个阶段的试验。假如到最终N个阶段结束后仍不能拒绝无效假设,则可接受无效假设。48成组序贯设计须要多次揭盲,接受适当的手段保存盲底分阶段保存盲底、计算机保存盲底防止增加I类错误,校正检验水准名义显著性水准,记作’样本量计算公式:每个阶段进行统计分析,接受u检验49成组序贯设计试验结果查表5-4发觉,该试验只有完成第3阶段后才说明试验组比劝慰剂疗效好(’=0.0221)。阶段累积样本量A组均数B组均数差值统计量P值1800.0460.0140.0321.430.076221600.0450.0150.0301.900.028932400.0440.0160.0282.170.015050成组序贯设计成组序贯设计常用于下列两种状况试验药与比照药的疗效相差较大,但病例稀有且临床视察时间较长。怀疑试验药有较高的不良反应发生率,接受成组序贯设计可以较早终止试验。51成组序贯设计在临床试验起先后,依据试验中已经积累的信息,在不破坏其有效性和可信性的状况下动态修改试验设计的某些方面。动态修改的过程也称为适应性修改过程。依据前期数据或他人探讨结果进行修改。52动态设计可作的适应性修改:调整样本量;调整治疗组间支配比例;增加治疗组;试验总体设计的调整;统计检验方法的变更;临床试验结果变量的变更;试验目的的变更等。53动态设计多中心临床试验由一个单位的主要探讨者(组长单位)总体负责,多个单位的探讨者合作,按同一个试验方案同时进行的临床试验。探讨单位(科室)必需是国家药品临床探讨基地。54多中心临床试验的优点收集病例快,试验时间短适用面广,可信度大集思广益,综合全体专家的才智55多中心临床试验的留意事项充分合作经费投入大刚好交换信息严格质量限制统一入选和剔除受试者的标准统一数据收集的标准56单个中心病例整体剔除/调整多中心试验中,如有一中心既违反盲法,又违反随机和多中心原则(变更比照药剂量),可剔除整个中心的病例或作为开放组处理,结果供参考。某中心无法和其他中心同步进行试验时,应刚好替补探讨单位,或支配至其他中心57多中心临床试验的支配探讨方案(StudyProtocol)病例报告表(CaseReportForm,CRF)统计支配书(StatisticalPlan)上述三个文件必需由申办者(企业)、探讨者(临床医生)和生物统计学家一起探讨制定。(临床试验启动会)58探讨方案具体说明探讨目的及如何进行试验设计部分:背景、目的、所选设计及入选解除标准等操作部分:试验步骤的具体说明符合GCP要求和我国药监局有关法规符合专业与统计学理论符合伦理道德59CRF病例报告表(CRF)是临床试验中获得探讨资料的重要手段,用于记录试验方案中对受试者要求的全部信息。因此,正确设计CRF是临床试验探讨方案中的重要内容之一。60多中心临床试验的组织申办者主要探讨者各中心探讨者各中心探讨者各中心探讨者生物统计学家数据管理员程序员监察员61多中心临床试验的质量限制方案制定和病例报告表的设计人员培训病人选择(知情同意、入选标准、解除标准、剔除标准、依从性、有权退出)药品管理(定人、定点)数据管理(真实、完整、保密)62数据管理数据库的建立(Epidata、OC等)审核病例报告表(疑问表)双份录入盲态核查(揭盲以前的核查)数据锁定63盲态核查指在最终一份CRF输入数据库后,第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核,以便对统计分析支配作最终的确定。64数据管理盲态核查考虑是否需剔除某些受试者或某些数据是否需作变量变换是否需定义离群值(outlier)是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量以上确定需用文件形式记录下来,揭盲后不允许修改。65数据管理数据锁定在盲态审核或认为所建立的数据库正确后,将由申办者、主要探讨者、生物统计学人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动。66数据管理统计分析统计分析支配书应列出统计分析数据集的选择、主要变量、次要变量、统计分析方法、疗效及平安性评价方法等,按预期的统计分析结果列出统计分析表(statisticaltables)备用。67统计分析支配书应形成于试验方案和病例报告表之后。在临床试验进行过程中,可以修改、补充和完善。在盲态审核时再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必需以文件形式予以确认,此后不能再作变动。68统计分析统计报告受试者入组、脱落、剔除状况分析可比性分析:基线分析疗效分析:主要指标:一个次要指标:多个平安性分析:生命体征、体格检查、试验室检查、不良事务69临床试验报告临床试验报告是对药物临床试验过程、结果的总结,是评价拟上市药物有效性和平安性的重要依据,是药品注册所需的重要文件。报告格式参阅:1.化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则,2005.032.中药、自然药物临床试验总结报告的撰写原则,2004.0370第六章诊断试验
(Diagnostictest)71诊断试验的概念评价某种疾病诊断方法的临床试验称为诊断试验。一种新的诊断方法正式应用于临床前,须经过诊断试验的评价和验证是在临床和临床科研工作中必不行少的探讨方法72诊断试验的用途诊断疾病–糖尿病,HbAlc>6.5%,筛选无症状病人–大肠癌,大便隐血试验,推断疾病的严峻程度–血友病,凝血因子含量估计疾病临床过程及预后–克山病,心功能估计对治疗的反应–碘缺乏症,甲状腺大小,推断治疗效果–甲亢,测量甲状腺功能73诊断试验设计试验设计可按如下三步进行:确定金标准(goldstandard)选择探讨对象样本含量的估算74金标准当前医学界公认的诊断某疾病最牢靠、精确度最高的诊断方法。常用的金标准包括病理学诊断(组织活检、尸体解剖)外科手术影像学诊断(冠状动脉造影诊断冠心病)综合诊断标准75金标准金标准的选择应结合临床具体状况,如:肿瘤应选用病理诊断冠心病选用冠状动脉造影术胆石症以手术发觉为准76选择探讨对象诊断试验的探讨对象来自临床患者,要求代表性好,能代表探讨对象的总体。探讨对象分为:(一)试验组(二)比照组77选择探讨对象试验组经金标精确诊为某疾病的患者,具有反应当疾病的全部特征,如:包括轻、中、重各种病情具有早、中、晚各期病程有典型、不典型症状体征具有并发症和无并发症的有治疗和未治疗过的患者78选择探讨对象比照组经金标准证明未患该疾病的患者(可患其它疾病)或正常人。应包括易于探讨疾病混淆的其他疾病患者诊断试验探讨初期也可选正常人作为比照不能随意抽选,应当是同期进入探讨的或按比例抽选的样本,避开选择偏移79样本含量估算诊断试验与其他探讨一样,同样须要确定数量的探讨对象。(一)单个诊断试验(二)两相关诊断试验(三)两独立诊断试验80单个诊断试验的样本含量估算样本含量一般与以下因素有关:灵敏度特异度检验水准,一般去0.05,双侧允许误差试验组P为灵敏度,比照组P为特异度81样本含量估计例6-1肿瘤标记物CA19-9是临床上用来诊断胰腺癌的指标之一,其对诊断胰腺癌的灵敏度估计为77.3%,特异度估计为73.9%,若设定容许误差δ=0.08,检验水准=0.05(u/2=1.96),试问须要多大的样本量才能具有统计学意义?82样本含量估计试验组的样本量估计比照组样本量估计83表1诊断试验结果诊断试验金标准合计有病(D+)无病(D-)阳性(T+)aba+b阴性(T-)cdc+d合计a+cb+da+b+c+d84诊断试验的评价指标基本指标灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率预料指标阳性预料值、阴性预料值综合评价指标正确率、约登指数、优势比、似然比85诊断试验评价的指标灵敏度(Sensitivity,Se)计算公式:Se=a/(a+c)将实际有病的人正确推断为患者的实力又称真阳性率,越大越好漏诊率(omissiondiagnosticrate,)计算公式:=c/(a+c)将实际有病的人错误推断为非患者的比例又称假阴性率,越小越好86诊断试验评价的指标高灵敏度试验适用范围有些可治疗的严峻疾病,漏诊可能造成严峻后果,如结核病、霍奇金病。有几个诊断假设,为解除某病的诊断用于筛检无症状病人,而该病发病率较低;当试验结果呈阴性时临床价值最大87诊断试验的评价指标特异度(Specificity,Sp)计算公式:Sp=d/(b+d)将实际无病的人正确推断为非患者的实力又称真阴性率,越大越好误诊率(mistakediagnosticrate,)计算公式:=b/(b+d)将实际无病的人错误推断为患者的比例又称假阳性率,越小越好88诊断试验的评价指标高特异度试验适用范围假阳性结果会使病人的精神、肉体上受到严峻危害,例如诊断病人患恶性肿瘤,需行手术或化疗当确诊某病时,高特异度试验阳性结果临床价值最大89灵敏度和特异度的关系提高一方,会降低另一方一般选择敏感度和特异度都较高的试验作为诊断依据依据探讨目的,调整灵敏度和特异度来确定临界值以产生漏诊和误诊之和最小时的数据确定临界值90预料指标又称预料值,指诊断试验结果与金标准相符合的概率,越大越好,较Sp,Se更具价值阳性预料值(positivepredictivevalue,PV+)计算公式:PV+=a/(a+b)诊断试验为阳性者中真阳性的比例反映诊断指标阳性者患某病的概率91诊断试验的评价指标阴性预料值(negativepredictivevalue,PV-)计算公式:PV-=d/(c+d)诊断试验为阴性者中真阴性的比例反映诊断结果阴性者未患病的概率92表2CK试验诊断心肌梗死的结果
(ICU病房调查结果)CK试验结果金标准诊断结果合计心梗组对照组阳性21516231阴性15114129合计23013036093表3CK试验诊断心肌梗死的结果
(一般病房调查结果)CK试验结果金标准诊断结果合计心梗组对照组阳性215248463阴性1518221837合计2302070230094表4两种状况下诊断性试验结果指标ICU病房普通病房敏感度0.93480.9348特异度0.87690.8802阳性预测值0.93070.4644阴性预测值0.88370.9918患病率0.63890.100095预料值的特点患病率的凹凸对预料值的影响很大患病率越高,阳性预料值越大患病率越低,阴性预料值越大在临床应用中可依据患病率调整预料值96预料值的特点受患病率的影响,即使特异度很高,当患病率低时,仍会出现大量假阳性病人;即使灵敏度很高,当患病率高时,仍会出现大量假阴性病人。97综合评价指标正确率()计算公式:=(a+d)/(a+b+c+d)是真阳性与真阴性占总人数的百分率又称总符合率该值越大,诊断试验的精确性越好98综合评价指标约登指数(YoudenIndex,YI)计算公式:YI=Se+Sp-1又称正确指数表示诊断试验推断真患者和非患者的总实力同时考虑灵敏度和特异度的指标数值越大,诊断精确性越好(0<YI<)99综合评价指标似然比(likelihoodratio,LR)将灵敏度和特异度综合起来,而且不受患病率的影响,是评价诊断试验更稳定的指标。阳性似然比:PLR阴性似然比:NLR100综合评价指标阳性似然比(positivelikelihoodratio,PLR)计算公式:PLR=Se/(1-Sp)真阳性与假阳性之比表明阳性时患病与未患病机会的比值PLR>1,表明诊断试验方法有效,值越大越好101综合评价指标阴性似然比(negativelikelihoodratio,NLR)计算公式:NLR=(1-Se)/Sp假阴性与真阴性之比表明阴性时不患病与患病机会的比值NLR<1,表明诊断试验方法有效,值越小越好102表5心脏瓣膜受损与瓣膜完好者的缝隙值瓣膜受损瓣膜完好0.580.100.130.030.410.070.130.030.180.070.070.000.150.050.050.000.150.030.030.00缝隙值高于多少(截断值,cut-off)才可诊断为瓣膜受损?103诊断截断值(cut-off)cut-off对灵敏度、特异度有影响对综合指标也有影响不同的截断值,会得到不同的评价指标,不利于诊断试验精确度的评价。怎么办?104ROC曲线评价方法受试者工作特征曲线(ReceiverOperatorCharacteristiccurve,简称ROC曲线)表示一个特定的诊断方法对区分特定的患者组与非患者组样本的检测性能。表示不同诊断水平的真阳性率对假阳性率的函数关系。105ROC曲线评价方法以灵敏度和假阳性率为两个轴的取值作图通常用于测定值为连续或等级数据;用于确定最佳诊断截断值,也可用于比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值。106表6心脏瓣膜影像推断结果试验阳性定义abcd灵敏度假阳性率>0.580010100.00.0>0.13505100.50.0>0.0762480.60.2>0.0583270.80.3>0.0394160.90.4>0.00107031.00.7≥0.001010001.01.0107ROC曲线评价方法以试验灵敏度为y轴,以假阳性率为x轴,由不同界值产生图中各个点,用线段连接图中全部的点,绘制而成的线图。图中反映了随着灵敏度的增加,假阳性率也随之增加。108≥0.00>0.00>0.03>0.05>0.07>0.13>0.58ROC曲线评价方法109ROC曲线的特点综合了灵敏度和特异度两个指标;不受患病率的影响;考虑了全部可能的诊断临界值的影响;全面客观地评价诊断试验的精确性;110111拟合ROC曲线曲线越凸说明诊断价值越高111最佳诊断界值的确定ROC曲线上最靠近左上角的点所对应的灵敏度和特异度都是较大的,该点为ROC曲线的正切线与曲线相交的点,常以此点所对应的诊断界值作为最佳诊断界值。Youden指数最大的点就是最佳诊断界值112ROC曲线下的面积AreaUnderCurve,简称AUC以点(0
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