辅料与新制剂开发课件

辅料与新制剂开发

上海医药工业研究院

PharmaceuticalTechnologyEuropeVolume21,February2009Duringthelast20yearspharmaceuticalR&Dspendinghasincreased15-fold

whilenewproductapprovalshaveincreasedonly0.70-fold.

药物新制剂开发的三浪高潮

第二浪第二浪是基于释药系统不仅使用方便和患者顺应性好，而且使药物发挥最佳疗效这类创新制剂产品推上市场的数量呈几何级上升

举例用于治疗心绞痛的硝苯地平普通制剂面临专利到期，辉瑞公司从阿尔扎（Alza）公司转让控释制剂制备技术推出了硝苯地平控释片（ProcardiaXL），疗效高，而且消除了普通制剂的心动过速不良反应基于对患者治疗的明显优点，ProcardiaXL成为辉瑞公司首个销售额达10亿美元的药品芬太尼最初在医院里用于镇痛费用为2000万美元强生公司开发了芬太尼控释透皮贴片（商品名：Duragesic）使患者可携带出医院使用，使其2004年全球销售额达21亿美元

提纲辅料与口服新制剂辅料与口腔黏膜新制剂辅料与注射剂辅料与透皮制剂辅料与其它外用制剂辅料与2008年来打造的未来畅销药品

概况据预测，2009年全球医药市场销售额约为8200亿美元，较2008年增长4.5-5.5％全世界新释药系统销售额稳步增长，约占整个医药市场的10％以上我国药品销售额（亿美元）

辅料与口服新制剂

米德尔布鲁克制药公司基于下述依据采用其一日1次脉冲系统（Pulsys）专利释药技术制成本品在相对短的细菌自然生命周期中，抗生素以脉冲的形式与细菌接触，尤其是在服药后初始6～8小时内有3～5次脉冲释药，消灭细菌和疗效优于常规治疗方案在临床前研究中发现，一些抗生素脉冲给药不仅可杀灭更多的细菌和更好地预防耐药菌株的出现，而且可显著降低药物剂量Moxatag由多达6种不同释药速率小丸制成可在通过胃肠道不同阶段脉冲释药的薄膜包衣片，较普通速释制剂可更好地控制阿莫西林释放当片剂崩解后小丸在小肠输运时释药较其它固体制剂（如缓释片）更持久该公司目前持有涉及Pulsys技术的美国专利26件和国外专利2件inactiveingredients:sugarspheres,magnesiumcarbonate,sucrose,low-substitutedhydroxypropylcellulose,titaniumdioxide,hydroxypropylcellulose,hypromellose2910,talc,methacrylicacidcopolymer,polyethyleneglycol8000,triethylcitrate,polysorbate80,andcolloidalsilicondioxide.Thecomponentsofthecapsuleshellincludethefollowinginactiveingredients:hypromellose,carrageenanandpotassiumchloride.质子泵抑制剂通过关闭胃内许多酸泵来减少胃酸的产生Kapidex含有两种类型的肠溶颗粒，在血-时曲线图上形成两个独特的峰值：口服后1～2小时出现第一个峰值，4～5小时出现第二个峰值。此外，本品口服不受食物的影响

复方奥美拉唑/碳酸氢钠胶囊桑塔鲁斯（Santarus）公司复方奥美拉唑/碳酸氢钠20mg/1100mg，40mg/1100mg胶囊商品名Zegerid用于治疗胃灼热和胃食管反流病的其它症状，也可作为内窥镜确诊的返流性食管炎和良性胃溃疡短期治疗（4～8周）用药，也可用于十二指肠溃疡和返流性食管炎的维持治疗

复方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁

咀嚼片

桑塔鲁斯公司商品名ZegeridChewableTablets复方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片

40mg/600mg/700mg20mg/600mg/700mg奥美拉唑40mg咀嚼片辅料采用直接压片用糖（Dipacsugar）交联羧甲基纤维素钠羟丙基纤维素葡萄香料硬脂酸镁红色与蓝色色淀Eachdelayedreleasecapsulecontainsentericcoatedmini-tablets

inactiveingredients:hypromellose,povidone,water,hydroxylpropylcellulose,colloidalsilicondioxide,sodiumstearylfumarate,methacrylicacidcopolymer,talc,triethylcitrate

尼索地平新控释片商品名Sular希尔制药（ScielePharma）公司尼索地平10mg,20mg,30mg，40mg/片片心：玉米淀粉，乳糖，羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，十二烷基硫酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁薄膜包衣材料：羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇，氧化铁，二氧化钛

新控释片采用斯基制药（SkyePharma）公司的GeoMatrix控释专利技术制成，降低了原控释片剂量，而更易被人体吸收此片采用两种基本辅料：羟丙基甲基纤维素（HPMC）和一层或多层阻滞屏障。HPMC内心含有药物，屏障层控制药物自片心内向表面扩散。凭藉结合每一阻滞屏障层不同的溶胀、形成凝胶和溶蚀速率，片剂可在体内获得治疗所需的释药速率当制剂口服后，片剂表面积小药物浓度高使人体获得首剂量药物；随着时间推移片心溶胀，表面积增大降低了药物的释出量而可持续缓缓释药据斯基制药公司称，GeoMatrix技术的主要优点:用其可容易制备系列药物产品可采用现有生产设备和利用常规生产工艺制备GeoMatrix片

复方缓释烟酸/辛伐他汀片

商品名

Simcor生产厂商雅培公司主药成分缓释烟酸/辛伐他汀500mg/20mg，750mg/20mg，1000mg/20mg/片羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸，尼泊金丁酯，蓝色Opadry包衣材料（羟丙基甲基纤维素，乳糖一水物，二氧化铁，三醋汀，FD&C蓝色2号），清色Opadry包衣材料（羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇）在临床研究中，服用复方缓释烟酸/辛伐他汀1000mg/20mg片的患者较单独服用辛伐他汀片20mg的患者显著降低了血胆固醇以复方缓释烟酸/辛伐他汀片1000mg/20mg治疗的患者还较单独服用辛伐他汀片20mg为基础治疗的患者改善了血脂：降低LDL分别为12％和7％；增加HDL分别为21％和8％；降低甘油三酯分别为27％和15％左乙拉西坦控释片商品名KeppraXR

辅助其它抗癫痫药治疗16岁及其以上患者的癫痫部分发作剂量规格500mg/片（薄膜包衣片）辅料羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇3350，聚乙二醇6000，无水微粉硅胶，部分氢化的聚乙烯醇，二氧化钛，硬脂酸镁，滑石粉

抗癫痫药治疗的目标是避免患者癫痫发作和使不良反应降至最小程度。以目前市售的抗癫痫药可治疗许多癫痫患者，但很大比例患者的症状仍难以控制或患者不能耐受药物的不良反应

凭借KeppraXR疗效和可耐受性的可靠临床研究数据，此一日1次的抗癫痫药治疗癫痫患者起着重要作用一日1次的马来酸氟伏沙明控释胶囊

贾兹制药（JazzPharmaceuticals）马来酸氟伏沙明100mg,150mg/粒商品名

LuvoxCR用于治疗成人社会性焦虑疾病（SAD）和强迫性精神失调（OCD）辅料糖球丸心，氨基甲基丙烯酸共聚物，葵二酸二丁酯，红色氧化铁，FD&C蓝色2号，二氧化钛，滑石粉，明胶，Opacode27灰色油墨本品系一选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）应用伊兰（Elan）公司的口服小丸药物吸收系统（SpheroidalOralDrugAbsorptionSystem，SODAS）专利技术制成的控释胶囊，可使24小时内的峰谷血药浓度波动减至最小程度

丙戊酸控释软胶囊商品名Stavzor生产厂商诺芬制药（NovenPharmaceuticals）公司主药成分丙戊酸（抗癫痫药）125mg，250mg，500mg/粒辅料明胶，甘油，甲基丙烯酸共聚物，柠檬酸三乙酯，氢氧化铵，水，FD&C6号黄色色素

Stavzor软胶囊体积小、易吞服，先进的肠溶技术可减少反流和对胃肠道的刺激性诺芬制药公司合作开发伙伴班纳药用胶囊（BannerPharmacaps）公司采用其EnteriCare肠溶明胶胶囊释药系统制成Stavzor

一日1次的马来酸氟伏沙明控释胶囊

商品名

LuvoxCR生产厂商贾兹制药（JazzPharmaceuticals）公司主药成分马来酸氟伏沙明（fluvoxaminemaleate，抗焦虑药）100mg，150mg/粒。辅料

糖球丸心，氨基甲基丙烯酸共聚物，葵二酸二丁酯，红色氧化铁，FD&C蓝色2号，二氧化钛，滑石粉，明胶，Opacode27灰色油墨本品应用伊兰（Elan）公司的口服小丸药物吸收系统（SpheroidalOralDrugAbsorptionSystem，SODAS）专利技术制成的控释胶囊，可使24小时内的峰谷血药浓度波动减至最小程度口服单剂100mg后1.5～8小时血药峰浓度为31～87ng/mL

复方盐酸羟考酮/

盐酸纳洛酮缓释片090126姆迪制药（Mundipharma）商品名：Targin剂量规格：盐酸羟考酮/盐酸纳洛酮10mg/5.45mg，20mg/10.9mg/片一日2次口服控制慢性严重疼痛且可显著降低阿片类药物引起的便秘

Targin口服后由于片剂内的纳洛酮成分生物利用度非常低，仅作用于肠道壁的周围阿片受体如此大大地防止阿片类药物与这些受体结合，显著降低阿片引起便秘的危险，因而能保持人体正常的排便功能富马酸非索罗定控释片

辉瑞公司fesoterodinefumarate商品名Toviaz用于治疗膀胱过度活动症（OAB）。新的一日1次Toviaz可显著减少尿急失禁发病和24小时排尿的次数，OAB症状可明显影响患者的生活质量

inactiveingredients:glycerylbehenate甘油二十二烷酸酯,hypromellose,indigocarmine靛胭脂aluminumlake,lactosemonohydrate,soyalecithin,microcrystallinecellulose,polyethyleneglycol,polyvinylalcohol,talc,titaniumdioxide,andxylitol

复方瑞拉格脲/盐酸二甲双胍片

商品名PrandiMet诺和诺德（NovoNordisk）公司主药成分瑞拉格脲（Replaglinide，促胰岛素分泌药）/盐酸二甲双胍1mg/500mg，2mg/500mg/片微晶纤维素，泊洛沙姆（poloxamer188），泼拉克林钾（polacrillinpotassium，离子交换树脂），羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，丙二醇，葡甲胺，山梨醇，硬脂酸镁，滑石粉，二氧化铁，红色或黄色氧化铁PrandiMet是首个和迄今唯一速效促胰岛素分泌药瑞拉格脲与胰岛素敏感药盐酸二甲双胍的固定剂量制剂。本品已被证明可降低不能采用美格利脲（meglitinide）和（或）二甲双胍很好地控制高血糖2型糖尿病成人患者的血糖美国FDA批准PrandiMet是基于瑞拉格脲/盐酸二甲双胍1mg/500mg，2mg/500mg与相应剂量的瑞拉格脲和盐酸二甲双胍单一药物制剂合用呈相近的生物等效性数据醋酸泼尼松龙口服混悬液商品名Flo-pred生产厂商塔罗制药工业（TaroPharmaceuticalIndustries）主药成分醋酸泼尼松龙5.6mg，16.7mg/5mL此释药系统内含液状基质和保持储存期内药品匀质的增稠剂，0.04%尼泊金丁酯用作防腐剂。其它辅料还有卡波姆（carbomer）934P，依地酸二钠，甘油，遮味剂，泊洛沙姆（poloxamer）188，丙二醇，山梨醇，氢氧化钠，浓蔗糖液，草莓香料，纯水适应证哮喘、某些过敏性和皮肤疾病以及其它多种适应证制剂特点本品系一粘稠状白色不溅落（NonSpil）受专利保护的液体释药系统，从可挤压的塑瓶内释出半固体药品Flo-pred不需冷藏，服用前也不需振摇。此遮蔽药物不良味觉的口服制剂含有助于儿童服药的草莓香味辅料与口腔黏膜新制剂芬太尼舌下速溶片奥雷佐（Orexo）/普罗斯特拉坎集团（ProStrakanGroup）商品名：Rapinyl；Abstral用于治疗癌症患者的锐痛约80％的癌症患者遭受癌症引起的锐痛优点是舌下给药后可快速崩解，药物溶出释至舌下黏膜。此可让药物快速有效地透过舌下黏膜进入全身血液循环。本品较普通口服制剂作用快，起效时间可预测

芬太尼口腔黏膜贴片

商品名

Fentora生产厂商赛法龙（Cephalon）公司主药成分

芬太尼100μg，200μg，400μg，600μg，800μg/片辅料

羧甲基淀粉钠，甘露醇，碳酸氢钠，碳酸钠，柠檬酸，硬脂酸镁锐痛的特征是快速发作、增强和持续时间相对短的长期疼痛。据美国癌症协会报告的数据估计，美国有80万癌症患者忍受着锐痛临床研究结果确认Fentora对癌症引起的锐痛安全有效，而且解除疼痛较口服阿片类药物快复方舒马普坦/萘普生钠速溶片商品名

Treximet

生产厂商葛兰素史克公司主药成分舒马普坦/萘普生钠85mg/500mg片辅料

葡萄糖一水物，羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钠，麦芽糖糊精，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，磷脂，硬脂酸镁，磷酸氢二钙，碳酸氢钠，滑石粉，二氧化铁，FD&C蓝色2号

在临床研究中，以速溶片（RT）技术制备的复方舒马普坦/萘普生钠片在2小时内解除偏头痛的百分比较单独服用舒马普坦85mg片或萘普生钠500mg片显著大。此外，服用此复方片2-24小时较单一用药可使更多的患者持续解除偏头痛酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂

诺瓦德尔制药（NovaDelPharma）公司酒石酸唑吡坦（zolpidemtartrate）5mg，10mg商品名

Zolpimist用于短期治疗难入睡型失眠Zolpimist是美国FDA批准诺瓦德尔公司采用其NovaMist口腔喷雾专利技术的第二个产品。本品含有与世界领先治疗失眠的镇静催眠药商品Ambien相同主药成分酒石酸唑吡坦Zolpimistincludesthefollowinginactiveingredients:artificialcherryflavor,benzoicacid,citricacidmonohydrate,hydrochloricacid,neotame纽甜,propyleneglycol,andpurifiedwater

辅料与注射剂聚乙二醇化塞妥珠单抗注射液

certolizumabpegol200mg/瓶商品名

Cimzia生产厂商UCB公司辅料蔗糖100mg，乳酸0.9mg，吐温800.1mg适应证中度至严重局限性回肠炎

Cimzia是UCB公司的生物学创新，可一月1次治疗局限性回肠炎患者本品获准上市是基于1500多例局限性回肠炎患者临床研究的安全性和有效性数据。一项关键的研究显示，Cimzia治疗中度至严重局限性回肠炎患者疗效可长达6个月的例数较安慰剂在统计学上显著多这些数据还表明，患者使用初始剂量后病情减轻，大多数患者不需递增剂量即可持续缓解病情丁酸氯维地平静脉注射用乳剂

商品名

Cleviprex生产厂商医药公司（TheMedicinesCompany）主药成分丁酸氯维地平（clevidipinebutyrate）0.5mg/mL；50mL，100mL/瓶辅料大豆油（200mg/mL），纯蛋黄卵磷脂（12mg/mL），以氢氧化钠调节pH值至6.0～8.0。适应证降低不宜口服治疗或口服治疗无效的高血压

本品系一新颖的静脉注射抗高血压药品，代表了目前治疗药品的一项新进展，为重症监护室医生提供了快速、精确控制血压的新武器。凭藉急救室、手术室和监护室所得数据，Cleviprex向医生展现了降血压重要的新观点。新近临床实践发现，控制血压紧急升高和降低不良反应出现的危险性间存在着重要的相关性

辅料与透皮制剂

洛索洛芬钠透皮控释贴片loxoprofensodium50mg，100mg/片商品名

LoxoninTape生产厂商第一制药三共（DaiichiSankyo）辅料苯乙烯异戊二烯苯乙烯共聚物，聚异丁烯，薄荷醇，液体石蜡等

适应证消炎镇痛含有洛索洛芬钠的外用制剂药物对皮肤有很好的渗透性且可转化为反式OH型活性代谢物，故透皮给药可使足够的洛索洛芬积蓄在皮肤内，可长时间由酮还原酶转化成反式OH型药物，有效剂量的反式OH型代谢物可保留在此反式OH型药物抑制前列腺素产生的环加氧酶，效果是洛索洛芬钠的80倍

辅料与其它外用制剂利多卡因外用泡沫剂盎塞特制药（OnsetTherapeutics）4%利多卡因外用泡沫剂（foam）商品名Anestafoam首个和迄今唯一上市的利多卡因泡沫剂，采用了该公司的德莱沃泡沫（DelevoFoam）专利技术将药物掺入泡沫载体，以柔软的半固体微乳系统快速有效地释放活性成分德莱沃泡沫系湿润无醇制剂，易分布于人体表面大面积，被皮肤吸收后不留沾污衣物的残留物

泡沫剂

辅料无水柠檬酸，十六醇，环甲硅油，肉豆蔻酸异丙酯，轻质矿物油，聚氧乙烯（20）十六烷基-十八烷基醚，柠檬酸钾一水物，丙二醇，司盘-40，白凡士林，苯氧乙醇（防腐剂），纯水抛射剂丙烷/丁烷压入铝罐内

液体绷带liquidbandage

GelSpray液体绷带

拉特格斯（Rutgers）大学生物材料新泽西州中心分部——军用生物材料研究中心（CeMBR）用于喷雾包扎伤口GelSpray液体绷带在处理和护理战争和市民的创伤具有重要优点它非常像配置在家用盒内的环氧树脂，以装有两种聚合物成分的双管注射器释放此敷料。这些聚合物通过混合快速形成凝胶状敷料，使在战斗前线的指战员可自行包扎伤口此敷料形成的形状与伤口的几何形状吻合，黏附于完整的皮肤，但不是直接黏附于损伤的组织，耐磨损

辅料与2008年来打造的未来畅销药品普拉格雷薄膜包衣片

090223Prasugrel第一制药-三共公司与礼来公司商品名Efient用于预防经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性冠状动脉综合征（ACS）患者的动脉粥样栓塞发生剂量规格普拉格雷5mg，10mg/片通过抑制血小板表面特异受体（P2Y12二磷酸腺苷），防止血小板凝聚（会造成动脉阻塞、导致心脏病发作）来发挥作用。此次欧洲批准对医生和患者是个好消息，欧盟每年死于心脏病发作的患者多达70万例以上12亿美元琥珀酸去甲文拉法辛口服控释片080229

desvenlafaxinesuccinate惠氏公司惠氏制药子公司商品名

Pristiq用于治疗成人严重的抑郁性障碍（MDD）辅料

片心：羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素，滑石粉，硬脂酸镁。薄膜包衣材料：羧甲基纤维素钠，麦芽糖糊精，葡萄糖，二氧化钛，硬脂酸镁，氧化铁

去甲文拉法辛化学结构式Pristiq不通过CYP2D6代谢途径在其活性状态释放盐酸文拉法辛（商品名：EffexorXR）主要活性代谢物。此有益于Pristiq可与通过该代谢途径的其它药物联合用药据预测，琥珀酸去甲文拉法辛2010年年销售额可达

12~15亿美元由于尚无对所有严重抑郁患者治疗