感染与抗生素的选择课件

感染与抗生素的选择

－福建医大附一院

陈美云

2/6/20231抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”世界人口死因（1998年）

感染性疾病：25％(1330万/5390万）2/6/20232抗生素临床应用广泛在世界处方药市场消费中抗生素名列第2位药费计，抗生素在国内处于首位目前上海市抗感染药消费占全部药费35%全国医药品商业50个销售额领先药品中，前10位中有9种为抗感染药物我国住院病人抗生素使用率高达50％～80％城市居民家庭备药，抗生素比例达80.6%2/6/20233促使医生过度使用广谱抗生素的原因在感染性疾病及抗生素治疗方面未得到充分训练经验性用药难以选择合适抗生素微生物学检查结果未被有效利用惧怕成为诉讼对象其它2/6/20235感染的复杂性感染的复杂性不同区域感染病原不同同一病原在不同病区耐药性不同同一病原含多种耐药机制2/6/20236一、细菌耐药——全球性难题随着临床上应用的抗菌药物日益增多，耐药性问题也日益严重，目前已成为全球性关注的问题。耐药菌可引起医院感染或社区感染。*1920——1960年G+菌葡萄球菌、链球菌*1960——1970年G-菌铜绿假单胞菌*70年代末——今G+、G-菌

MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐万古霉素肠球菌PRSP耐青霉素肺炎链球菌ESBLs超广谱β-内酰胺酶（G-）IB诱导性β-内酰胺酶（G-）2/6/20237H.inf11%M.cat3%S.pneu40%其他15%社区获得性肺炎病原菌病毒支原体182/6/20239院内感染病原菌分布--2001NPRS2/6/202310ICU感染的病原特点产超广谱-内酰氨酶（ESBL）的革兰阴性杆菌多见，大肠杆菌、肺炎克雷伯高产AmpC酶的肠杆菌属细菌多见，阴沟肠杆菌产金属酶的非发酵革兰阴性杆菌，如绿脓杆菌、鲍曼不动、嗜麦牙。2/6/202311社区感染病原社区感染与医院感染比例约为7-8：1。肺炎支原体占33-64%、肺炎衣原体占48-74%、军团菌占54-63%、但在上述感染中有30-50%合并有肺炎链球菌感染。提高社区感染的疗效可有效降低医院感染的压力。2/6/202313

社区获得性呼吸道感染是社区获得性感染中最主要的感染类型。在美国，社区获得性肺炎（CAP）是第六位导致死亡的原因，约占14％[1]。早期及时正确选择抗感染药物是挽救生命的关键。社区呼吸道感染是最重要的感染2/6/202314社区呼吸道感染是最重要的感染美国每年CAP的发病率高达500-600万，大约100万需住院，25万需进ICU。门诊病人死亡〈1-5%，总死亡率约5万人，居死亡病因的4-5位。2/6/202315社区获得性肺炎的定义是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。2/6/202317关于CAP致病原的几点认识肺炎链球菌仍是最重要的CAP致病原非典型致病原在CAP中的重要性在逐渐增加；多重感染特别是细菌与肺炎支原体或肺炎衣原体的混合感染应引起重视；CAP致病原的构成特征常因地区、年龄、季节的不同而变化；CAP致病原的调查结果与采用的研究方法有很大关系。2/6/202318影响CAP致病原调查结果的因素地区

美国俄亥俄州不典型致病原在社区获得性肺炎住院患者中所占比例10—38%；但同期在美国巴尔的摩，不典型致病原仅为7.5%，细菌感染则占36%。2/6/202319影响CAP致病原调查结果的因素季节肺炎衣原体与军团菌属的散发感染无明显季节性差异，但军团菌属的暴发流行常在夏季，肺炎支原体一般秋冬季节高发。但也有不同报道，如Lim等报道肺炎衣原体冬季发病率（31/190）高于夏季发病率（4/77）。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、流感病毒所致CAP在冬季高发。2/6/202321影响CAP致病原调查结果的因素被调查人群的基础疾病和危险因素Porath等的研究显示（1991.11-1992.10）；第1组病人，48%的致病原为肺炎支原体，4.8%的致病原为细菌；第2组病人，19%的致病原为肺炎支原体，15.4%的致病原为细菌。需住院的患者，55%为细菌感染，大于60岁有慢性疾病者，51%为细菌感染，大于60岁无基础疾病者，43%为非典型致病原感染。2/6/202322影响CAP致病原调查结果的因素

是否预先使用过抗生素抗生素的应用对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌的分离率有较大影响，Lim等报告未用过抗生素者肺炎链球菌的检出率为55%，而应用过抗生素患者的检出率只有37%，两者相差显著（P=0.004）。我国CAP患者肺炎链球菌与流感嗜血杆菌的分离率一直不高，可能部分与绝大多数患者在采取标本前已用过抗生素有关。2/6/202323CAP预后不良的相关因素年龄＞65岁存在基础病疾或相关因素体征异常实验室和影像学异常2/6/202325基础疾病或相关因素慢性阻塞性肺疾病；糖尿病；慢性心、肾功能不全；吸入或易致吸入因素；近一年内CAP住院史；精神状态改变；脾切除术后状态；慢性酗酒或营养不良.2/6/202326影像学异常X线胸片病变累及一个肺叶以上、出现空洞；病灶迅速扩散或出现胸腔积液。2/6/202329常用治疗药物大环内酯类；新喹诺酮；四环素；β内酰胺类；青霉素类；头孢菌素类:第一、二、三代2/6/202330喹诺酮药物的新分类方法2/6/202331β-内酰胺类抗生素

2/6/202332β-内酰胺类抗生素

青霉素G

1.青霉素类

耐青霉素酶的青霉素半合成广谱青霉素

第一代头孢菌素

第二代头孢菌素β-内酰胺类抗生素2.头孢菌素

第三代头孢菌素

第四代头孢菌素

亚胺培能、美罗培南

3.其它β-内酰胺君刻单类抗生素β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素复合制剂：安灭菌、优立新、替门汀。2/6/202333大环内酯类：

红霉素是大环内酯类的代表品种，具有许多优点的同时仍存在不足之处，针对缺点，近年来许多制药单位以红霉素为基础进行结构改造，开发了多种大环内酯类新品种，第二代红霉素如罗红霉素、甲基红霉素、阿奇霉素等。2/6/202334第二代红霉素优点：

1．提高了对酸的稳定性，可用于幽门螺杆菌感染如甲基红霉素。

2．改善了药物动力学特征，延长了半衰期，如阿奇霉素，其组织浓度为血浓度的15～50倍，半衰期大于24小时2/6/2023353．阿奇霉素对流感杆菌和淋球菌的活性比红霉素强4倍以上，对军团菌的活性强二倍。

4．阿奇霉素在治疗衣原体与淋球菌所致性传播疾病方面取得较高疗效。

5．第二代红霉素也可治疗弓体感染。2/6/202336新的大环内酯类对于细菌感染，大致可起到与口服β-内酰胺类抗菌素同样的疗效，近年来在年青患者中，衣原体、支原体感染有增多的趋势，对院外感染，越来越多的学者主张首选大环内酯类。近来还发现大环内酯类具有免疫调节作用，此类药物对弥漫性泛细支气管炎（DDB）有特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用。2/6/202337国内4家医院肺炎链球菌对头孢曲松的敏感率2/6/202338国内4家医院流感嗜血杆菌对头孢曲松的敏感率2/6/202339耐青霉素肺炎链球菌的治疗中介水平：青霉素240万uq4-6h。高水平耐药：MIC>2ug并存高危因素,头孢曲松/头孢噻肟、新的氟喹诺酮万古霉素、碳氢霉烯类。2/6/202340耐青霉素肺炎链球菌（PRP）匈牙利：58%（55.2%高耐株)。韩国：70%（25%为高耐株）。西班牙：44%（25-35%高耐株）。美国：21%（1%高耐株）。2/6/202341经验性抗感染选药依据病情：轻、中或重。最可能的致病菌。本地区耐药性动态。病人对药物的依从性。有无复合感染病灶。免疫力肝肾功能药效学指标:半衰期、T>MIC等2/6/202342社区获得性肺炎的治疗指南2/6/2023432/6/202344必须指出的是：尽管最近有项研究表明两药的联合使用治疗肺炎球菌性肺炎比单药治疗可以改善死亡率，但是关于一定是某个或某些药物联合来治疗社区获得性肺炎还没有绝对或完全一致的观点。绝大多数的指南文件同意抗生素的覆盖必须对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌，以及支原体、军团菌、衣原体等不典型病原体。因此，头孢曲松加阿奇霉素，或新一代的氟化奎诺酮类－假设不存在后面讨论的耐药问题－已经被认为是治疗ＣＡＰ比较好的选择。ASCAP2002专家团治疗指南2/6/202345头孢曲松被许多专家和ＡＳＣＡＰ专家团成员

推荐为控制ＣＡＰ的首选与头孢呋辛和氨苄青霉素－舒巴坦相比，头孢曲松和头孢噻肟对耐药肺炎双球菌有更好的抗菌效果由于其疗效和安全以及一天一剂，头孢曲松治疗住院病人的ＣＡＰ已经被广泛接受2/6/2023462002年最新CAP的抗生素选择和控制表1.ASCAP2002的Guidelines—门诊病人经验抗菌治疗和住院CAP病人的控制(Tobecontinued)2/6/202347(Tobecontinued)2002年最新CAP的抗生素选择和控制表1.ASCAP2002的Guidelines—门诊病人经验抗菌治疗和住院CAP病人的控制2/6/2023482002年最新CAP的抗生素选择和控制表1.ASCAP2002的Guidelines—门诊病人经验抗菌治疗和住院CAP病人的控制2/6/202349医院获得性肺炎的治疗耐革兰氏阴性杆菌引起的呼吸系统感染越来越常见，在医院内获得性肺炎中更为重要，是临床面临棘手问题之一。2/6/202350医院获得性肺炎的定义医院获得性肺炎亦称医院内肺炎，是指患者入院时不存在，也不处在感染潜伏期，而于入院48h后在医院发生的肺炎。2/6/2023511、产ESBLs酶革兰氏阴性杆菌感染与对策：2、产AmPC酶革兰氏阴性杆菌感染与对策：2/6/202352ESBLs酶AmpC酶

质粒介导常见产酶菌：大肠杆菌、克雷伯氏菌属。治疗:

（1）首选泰能，其次头霉素(70%敏感)第三代头孢菌素/酶抑制剂、复合制剂（高剂量）、替莫西林等。

（2）对第三、第四代头孢菌素、氨曲南均耐药。染色体介导常见产酶菌：阴沟、沙雷、假单孢菌、枸橼酸菌属。治疗:（1）首选泰能，其次第四代头孢菌素，替莫西林，氟喹诺酮（新一代），氨基糖苷类。

(2)对第三代头孢菌素及其与酶抑制剂的复合制剂耐药。2/6/202353三类抗生素的疗效比较

产ESBLs酶

产AMPC酶

厌氧菌

β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂

可能有效

一般无效

可能有效

第四代头孢菌素

一般无效

有效

无效

碳青霉烯类

有效

有效

有效2/6/202354细菌的生物被膜：Bacterialbiofilm,BF近年来，国内外提出BF概念，BF是细菌吸附于生物材料（气管插管）或机体腔道表面后分泌的藻酸盐多糖和纤维蛋白，将其自身包绕其中形成的膜样物。（1）

使抗菌药物难以透入杀伤BF内部的细菌。（2）

BF内部的细菌因营养吸收较难，相对处于代谢静止期，对药物的敏感性较低。气管插管、支气管扩张、肺囊性纤维化、COPD等感染中，病源菌均可能形成BF。

2/6/202355关于细菌生物被膜的对策：

由BF导致的感染治疗困难。临床研究表明：大环内酯（14环、16环）、林可霉素均有此作用，所以临床上可以用小剂量大环内酯类药物联合对BF通透性较强的氟喹诺酮药物治疗BF相关的感染。2/6/202356铜绿假单胞菌的治疗1、β-内酰胺类的碳青霉烯类、第四代头孢菌素、氨曲南、舒普深、头孢他啶、哌拉西林等。2、氨基糖苷类。3、喹诺酮类：以环丙沙星的抗铜绿假单胞菌的活性为最高。2/6/202357对于多药耐药的铜绿假单胞菌，多主张采取两种药物以上的联合治疗。而慢性铜绿假单胞菌感染往往有生物被膜形成，隐藏在由藻酸盐构成的生物被膜下的细菌呈“亚冬眠状态”，对杀菌剂不敏感，同时抗生素也很难穿透生物被膜作用于细菌，近来研究表明，大环内酯类与某些喹诺酮类抗生素可破坏生物被膜，增强敏感抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性。2/6/202358嗜麦芽窄食单胞菌在医院内获得性感染中的分离率逐年上升，已经成为重要的医院感染病原菌之一。其分离率的持续上升，一方面与免疫抑制剂的大量使用和侵入性诊疗技术的广泛开展有关，另一方面也与广谱抗生素（尤其是碳青霉烯类）的用量日益增多有很大关系。嗜麦芽窄食单胞菌多侵犯存在免疫缺陷的危重患者，较常引起下呼吸道感染，也可引起菌血症。治疗困难，病死率高。2/6/202359目前可用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的药物主要有SMZco、替卡西林/克拉维酸和强力霉素，文献报道的敏感率在81%-96%之间。此外，最近的调查结果表明，嗜