范慧红-生化药品质量分析课件

生化药品质量分析中检所生化药品及基因工程药物室

2010-3生化药品特点2010版药典收载生化药品情况生化药品质控特点肝素钠和胸腺肽评价性抽验质量分析

一般系指从动、植物及微生物中提取、分离、纯化、或用生物化学半合成或用现代技术制得的具有生物化学活性的一类用于临床治疗的药物。氨基酸及其衍生物肽与蛋白酶与辅酶核苷酸及其衍生物多糖脂类组织提取的多组分生化药物生化药品的定义与分类氨基酸及其衍生物-2010版药典品种全，包含国内外所有氨基酸类产品。临床应用方便，制剂系列化。固体制剂：片、胶囊、颗粒、散、口含片；溶液制剂：口服溶液、滴眼液、注射液、冲洗液等。增订、修订和统一内容、与国外同类标准接轨。增订：检查项中统一用TLC检查其它氨基酸项；有关物质检查：HPLC法。修订：含量测定、非水滴定、比色法，及HPLC法。核苷酸及其衍生物-2010版药典

临床上是主治病毒疾患，部分治疗心血管及脑损伤、缺氧等疾病。如阿糖胞苷、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。微生物发酵或半合成，化学结构清楚、成分明白、质量标准完善。2010版核酸类药物品种较齐，制剂较全，少的2-3种标准；多的7-8种，最高为12种之多。如利巴韦林产品有12种：固体制剂（5种）：原料、片、口含、胶囊、颗粒；液体制剂（7种）：滴眼液、滴鼻液、口服溶液、注射剂、氯化钠注射剂、葡萄糖注射剂、注射用。增订的项目：在检查项中有：有关物质，异常毒性、渗透压、残留溶媒。修订的项目：含量均匀度、热原修订为细菌内毒素、含测方法、TCL分离度、溶液澄清度和颜色用法、用量、注射途径、注射速度。酶与辅酶-2010版药典酶和辅酶是我国生化药物中发展比较快的一类，建国以来有长足的进步。凡国外药典有的本届药典都已载入。大部分是从生物体的某些组织中提取、纯化和精制；少部分是从微生物经发酵、破壁、再从发酵液中提取、纯化和精制而得。酶是蛋白质，具有生物活性，提取和纯化过程中，既要保持活性，又要得率高，在质量指标的制定中始终密切注意其酶的总活性、比活力和纯度的关系。而且每种酶均有自身的特点。增修订内容：检查项有溶液的颜色、高分子物质检查、有关物质安全性普遍增加异毒，细内，微生物限度、无菌、过敏。多糖-2010版药典品种来源类别剂型右旋糖酐20发酵血浆代用品原料右旋糖酐20葡萄糖注射液右酐20、葡萄糖血浆代用品注射剂右旋糖酐20氯化钠注射液右酐20、氯化钠血浆代用品注射剂右旋糖酐40发酵血浆代用品粉剂右旋糖酐40葡萄糖注射液右酐40、葡萄糖血浆代用品注射剂右旋糖酐40氯化钠注射液右酐40、氯化钠血浆代用品注射剂右旋糖酐70发酵血浆代用品原料右旋糖酐70葡萄糖注射液右酐70、葡萄糖血浆代用品注射剂右旋糖酐70氯化钠注射液右酐70、氯化钠血浆代用品注射剂右旋糖酐铁络合物抗贫血药原料右旋糖酐铁片右酐铁抗贫血药片剂右旋糖酐注射液右酐铁抗贫血药注射剂肝素钠猪、牛肠粘膜抗凝血药原料肝素钠注射液肝素钠抗凝血药注射剂肝素钠乳膏肝素钠抗凝血药软膏硫酸软骨素钠猪喉骨、鼻中骨、气管降血脂及镇痛药原料硫酸软骨素钠片硫酸软骨素钠降血脂及镇痛药片剂硫酸软骨素钠胶囊硫酸软骨素钠降血脂及镇痛药胶囊剂脂类-2010版药典

前列地尔，注射用前列地尔多烯酸乙酯软胶囊采用新的质控指标使多烯酸乙酯的质量与EP，JP一致。存在问题：缺乏原材料的来源要求及质控标准缺乏提取物溶液的质控标准各企业的生产工艺差异较大缺乏病毒工艺验证缺乏专属性的鉴别项目缺乏有效性的检测指标（如活性测定）含量没有上限组织提取的多组分生化药物生化药品质控特点原材料质量控制培养或提取过程的质量控制纯化工艺过程的质量控制制剂工艺过程的质量控制终产品的质量控制对生产全过程进行质量分析与控制生化药品中的生物测定和安全性检查采用生物测定的约20品种约占总数的28%（酶与辅酶，多肽、蛋白、少数多糖）包括：在体生物测定、体外生物测定安全性检查------覆盖几乎所有生化药品有待改进的品种：肝素纳：效价测定仍沿用兔全血法和羊血浆法USP新版已改为理化测定分光光度法，测定抗FⅩa和抗FⅡa取代生物测定本实验室参加了WHO组织的针对这一替代方法的肝素钠6thIS的国际协作标定，为肝素纳的理化测定替代生物测定积累经验硫酸鱼精蛋白：

EP6.0已经、USP即将采用滴定法以分光光度法测试终点，理化测定取代了生物测定安全性检查试验（无菌、微生物限度、热原、细菌内毒素、异常毒性、降压物质、过敏等）考虑生化药来源于人、动物组织，或通过发酵而得产品成分复杂、有关物质成分有的不明确来源、工艺等任何环节的微小变化可能会引发不可预测的不良反应少量生化药注册上市的历史过程复杂，其安全性和有效性尚不确切我国GMP实施的现状近年来药害事件的教训2010版对生化药终产品严格质量控制、采取更严厉措施

除2005版原有指标外，原标准没有的大部分都增修订生物安全检查项肝素钠注射液；胸腺肽注射液和注射用胸腺肽评价性抽验质量分析介绍肝素钠注射液背景：肝素是高度硫酸化的糖胺聚糖，为抗凝血药，主要从猪的肠粘膜中提取得到。自上世纪三十年代应用于临床，已经使用了七十多年；我国是肝素生产大国，为肝素原料的主要出口国。肝素产品是一大类产品，包括肝素钠（钙）、低分子肝素钠（钙）、类肝素等等。一直以来，我国的肝素产品存在着原料出口而制剂进口的问题；2008年年初，美国百特公司生产的肝素钠注射液在美国发生了严重的不良反应；对我国的肝素钠注射液进行评价性抽验，可以更好的了解我国肝素钠注射液的生产情况和质量情况，对新的检验检测技术进行研究，可以提高我国肝素的检验检测水平，与国际接轨。这对推动我国肝素产业的发展有深远的意义。法定检验小结：按法定标准检验，发现样品在可见异物、pH值、装量等方面的一些问题，在一定程度上反映产品质量。但目前的法定标准缺乏专属性鉴别反应、杂质检查方法及对辅料的检查方法等，所以还不能全面反映和控制产品质量。肝素钠注射液通过质量分析发现的主要问题：质量标准方面（1）法定检验标准缺乏专属的鉴别反应,有关物质检查,对辅料的检查。（2）抗凝效价不能完全反映样品中含有杂质的情况，建议使用抗FXa因子和抗FⅡa因子效价。（3）建议修订药典pH值限度，从“5.5～8.5”修订为“5.5～8.0”。（4）建议修订装量检查限度，从“不少于标示量”修订为“2.0ml～2.2ml”肝素钠注射液肝素钠注射液原材料

部分批次样品中含有较高含量的多硫酸软骨素和硫酸皮肤素。生产工艺（1）对可见异物的控制不够，出厂检验时可见异物存在漏检现象。（2）样品批间差异较大，质量稳定性不够。（3）同一个企业产品有的批次含苯酚，有的不含苯酚，生产工艺有一定的随意性。处方

生产企业的处方不统一，处方合理性还有待探讨。包装有的企业安瓿包装纸盒不够牢固，安瓿破损率较高。建议：1.肝素钠注射液标准修订增加杂质检查方法增加防腐剂检查增加渗透压检查修订pH值检查限度修订装量检查限度修订效价测定方法为底物法2.规范肝素钠注射液的生产工艺和处方3.注重对肝素原料的质量控制（粗品、精品)4.继续肝素的质量研究工作杂质分析、结构分析（核磁、离子色谱法单糖组成、游离和结合硫酸根含量等）、分子量与分子量分布测定等工作肝素钠注射液胸腺肽胸腺肽是从健康猪或小牛胸腺组织提取的分子量小于10000道尔顿的混合多肽，其中的多肽数量多达数十种，主要包括：胸腺肽α家族：α1～α10、其中胸腺肽α1为一个含有28氨基酸残基的多肽。胸腺肽β家族：β1～β10其他胸腺激素：胸腺体液因子（THF）、血清胸腺因子（FTS）、胸腺生成素等其中胸腺生成素为一个含有49个氨基残基的多肽，胸腺五肽是胸腺生成素肽段的一部分，即位于胸腺生成素活性部位的第32～36位氨基酸序列。胸腺肽具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用，其体内生物学活性是胸腺产生的众多肽类激素的综合作用结果。胸腺肽注射剂在我国临床应用已有20多年的历史，2000年以前该品种执行的标准为地方标准，由于各种制剂的生产工艺，标准不同，产品质量及临床疗效也有较大的差异。直到2000年将该品种的地方标准上升为国家标准后，情况逐渐好转。