受体与疾病研究进展课件

受体与疾病高级病理生理学2016-09（一）受体(receptor)2受体是位于细胞膜上或细胞内，能与相应的分子特异性结合，传递信号，引起生物效应的生物大分子，是细胞信号传导系统的重要组成部分，具有信号转导和放大作用配体（ligand）：激动剂和拮抗剂(1)识别信号物质（配体）(2)传递信号1.受体的概念：3(1)概念提出19世纪末和20世纪初在实验室研究的基础上提出英国药理学家Langley观察到阿托品对猫唾液分泌具有拮抗作用，烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，提出药物是作用于神经与效应器之间的“接受物质”(receptivesubstance)1908年德国细菌学家Ehrlich首先提出受体(receptor)概念，指出药物必须与受体进行可逆性或非可逆性结合，方可产生作用

(“锁和钥匙”)51937年英国药理学家Clark提出的剂量-效应曲线和受体占领学说，该学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应1954年荷兰药理学家Ariens提出内在活性学说，对经典受体学说提出了修正，认为药物需具内在活性(intrinsicactivity)，方能产生效应(2)药理学研究61962年美国科学家、核受体之父Jensen和同事Jacobson（博士后）首先用高放射比度的氚标雌二醇(3H-E2)证实大鼠子宫、阴道存在雌激素受体(ER)该阶段最大贡献是可以将受体作为实体进行研究，目前该方法仍是研究受体的基本方法(3)放射配体结合研究7(1)特异性亲和力：平衡解离常数（Kd）

反应平衡时：Kd是使受体结合一半所需的配体浓度（mol/L）Kd越小，亲和力越高3.受体和配体结合的基本特征[R][L][RL]=KdR+LRL9受体变构（conformationalchange）相对特异性：同源的受体与同源的配体之间可以出现交叉结合10(2)饱和性受体和配体结合的饱和曲线配体的最大结合量(Bmax)：反映受体的含量[L]Bmax[RL]/RT]11按配体分：4.受体的类型ClassificationofReceptorsAdreceptor:1,2,1,2,3

AChreceptor:M1,M2,M3,M4,M5,NN,NMDAreceptor:D1,D2Histaminereceptor:H1,H2Opioidreceptor:,,GABAreceptor:A,B,C13按细胞定位分：

膜受体、细胞内受体4.受体的类型ClassificationofReceptors14(1)膜受体的分类：按功能分：神经递质和激素受体转货受体（cargoreceptor）粘附受体（celladhesionreceptor）1517按受体结构和作用机制分:G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor，GPCR):单一肽链，7TM识别、结合信号分子与G蛋白耦联Transmembranedomain（TM）胞外域胞内域跨膜域18离子通道型受体：配体门控离子通道N-乙酰胆碱受体（阳离子通道）：4TM，五聚体-氨基丁酸受体（阴离子通道）：4TM，五聚体IP3受体（Ca2+通道）：6~8TM，四聚体19

酶耦联受体：酪氨酸激酶受体鸟苷酸环化酶受体丝氨酸或苏氨酸激酶受体磷酸酶受体21酪氨酸激酶受体

TyrosineKinaseReceptor(RTKs)

细胞外段，配体结合部位中间段，跨膜结构

细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子22TyrosineKinaseReceptor(RTKs)23以甾体激素受体为例转录活性功能区具有细胞和启动子的特异性识别、结合特异性激素COOHNH2配体结合区DNA结合区N-端结合区高度保守、具有两个锌指结构与靶基因中的激素反应元件特异性相互作用255.受体的作用识别并结合配基（recognitionandspecificbinding）转导信号（signaltransduction)基因调节学说:第二信使学说：环磷腺苷(cAMP)、环磷鸟苷(cGMP)、肌醇磷脂、钙离子等26G蛋白的发现NormalLymphomaCellMutatedLymphomaCell29G-蛋白

(鸟苷酸结合蛋白)：细胞膜内侧，由、、亚单位组成效应蛋白：腺苷酸环化酶(AC)磷脂酶C(PLC)离子通道：Ca2+、K+通道30G的激活与失活1.TheGprotein,composedofalpha-,beta-andgamma-subunits,initsrestingstatewithboundGDP.2.ThereceptorwithboundhormoneactivatestheGproteinandreplacesGDP...3....withGTPandtheGproteinsisactivated.Thesubunitsseparate.4.SomesecondslatertheGTP,boundtothealpha-subunit,ishydrolysedtoGDP.Thesubunitsrecombine.31SecondmessengerGproteineffectorProteinkinase信号分子32主要的信号途径(1)cAMP-PKApathway(2)IP3-Ca2+pathway(3)DG-PKCpathway(4)Gprotein-ionchannelpathway3334磷酸肌醇信号通路35

酶耦联受体介导的跨膜信号转导(1)TyrosineKinaseReceptor36Insulinreceptor37Growthfactorreceptor38Mitogen-activatedproteinkinase(MAPK)pathwayPTK:proteintyrosinekinaseRas:Gprotein.

Itconsistsofanasubunit, bsubunit,andgsubunitMAPKKK:MAPKkinasekinaseMAPKK:MAPKkinaseMKP:MAPKphosphatases

TF:tissuefactor39(2)ReceptorguanylylcyclaseSolubleGC40离子通道受体介导的跨膜信号转导N2-AChreceptorchannel41细胞内受体介导的信号转导途径Ⅰ型核受体Ⅱ型核受体42I型核受体的作用机制43II型核受体的作用机制44Anyotherpathwayelse?

?

?457.受体的调节(1)受体数量的调节向下调节：受体数量减少向上调节：受体数量增多机制：受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露配体与受体之间还存在异源性调节46(2)受体亲和力调节：受体磷酸化与脱磷酸化

受体的寡聚化受体的变构47失敏(desensitivity):受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱增敏(hypersensitivity):受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强48（3）受体与其效应器解联（4）受体的扣押与内移（5）储备受体(sparereceptor)49Sparereceptors(receptorreserve)MAXMagnitudeofresponseISNOT

proportionaltoreceptoroccupancy508.受体的检测和研究方法放射配基结合分析法亲和层析法单克隆抗体技术分子生物学技术生物信息学技术51（二）受体与疾病52Clinicalcase53病史：女性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊.患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻Ⅲ级收缩期杂音Clinicalcase54实验室检查：总胆固醇(TC)21.3mmol/L(2.82~5.95mmol/L)甘油三酯(TG)1.2mmol/L(0.56~1.7mmol/L)HDL-C0.8mmol/L(1.03~2.07mmol/L)LDL-C19.6mmol/L(2.7~3.2mmol/L)ECG示左室肥厚及心肌缺血心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚/狭窄/异常光斑

进一步病史：

7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作

8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死

10岁于冠脉搭桥术后猝死Clinicalcase55Quiz:该患者患有何种疾病？该疾病的分子机制是什么？家族性高胆固醇血症患者FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。56LDL受体突变的类型及分子机制57家族性高胆固醇血症(FH)LDL受体缺陷：数量减少：LDLR基因突变而不能编码正常的受体蛋白，致受体合成减少。最常见，占50%以上结构异常：编码LDLR配体结合区的碱基缺失或点突变，使LDLR不能与配体结合功能异常：编码LDLR胞浆区的基因突变使LDLR与LDL结合后不能聚集成簇而内吞入细胞58（人群发病率为百万分之一）59601.受体异常的原因和机制受体基因表达异常导致受体数量异常受体基因突变导致受体结构异常自身免疫性受体功能失调受体相关因子或辅助因子异常612.受体病(receptordisease)概念：因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病分类：(1)遗传性受体病(2)自身免疫性受体病(3)继发性受体异常62(1)遗传性受体病例：1.家族性高胆固醇血症2.家族性肾性尿崩症3.睾丸女性化综合征63家族性肾性尿崩症

遗传性ADHR异常基因突变引起：ADHR合成减少，使数量不足ADHR胞外环结构异常，致其与ADH的亲和力降低64编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常发病机制(mechanism)表现(manifestations)

性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低65睾丸女性化综合征又称雄激素不敏感综合征，为最常见男性假两性畸形。患者核型为46，XY，有睾丸，能分泌雄性素，但雄性素受体基因突变，受体结合雄激素的能力丧失或减低，或受体-配体复合物不稳定，雄性素不能正常发生效应66(2)自身免疫性受体病体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病自身抗体按其作用的不同可分为两大类：封闭型抗体和刺激型抗体例：1.重症肌无力2.自身免疫性甲状腺病67重症肌无力(MyastheniaGravis)

轻症患者受累骨骼肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。68重症肌无力(MyastheniaGravis)

重症肌无力是一种神经-肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重则呼吸肌受累而危及生命。抗-AChR抗体导致：干扰Ach与受体结合加速受体的破坏6970重症肌无力是骨骼肌N2型胆碱能受体相关的自身免疫性疾病。表现为骨骼肌反复收缩后迅速出现无力现象病人的胸腺异常，出现肌样细胞，有N2型胆碱能受体存在，血中出现N2型胆碱能受体抗体骨骼肌细胞膜上的胆碱能受体与抗体生成复合物，被识别降解，导致突触后肌细胞膜上的N2型胆碱能受体数目减少，反应减弱可用胆碱脂酶抑制剂治疗71十道题自测甲状腺疾病1.我感到乏力，常犯困，体力和精力都不足。

2.我的大脑思维迟钝，注意力难集中，记忆力下降，行动反应慢。

3.体重突然增加许多。

4.皮肤干燥、指甲很脆、灰白，易折断。

5.常常会觉得冷（即使其他人觉得很舒服的时候也是如此）。

6.我有很多负面的想法，感到情绪低落抑郁。

7.肠道和代谢好像都慢，时常会便秘。

8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。

9.我的血压增高或者心跳变慢了。

10.胆固醇水平增高。

下述情况表明什么器官出了问题？7273TSH受体74因抗TSH受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。刺激性抗体阻断性抗体①刺激性TSH抗体：其与TSH受体结合后能模拟TSH作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌，引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在Graves病(弥漫性甲状腺肿)患者血中可检出。(在胞外区与TSH受体30-35位aa残基结合)。自身免疫性甲状腺病75毒性弥漫性甲状腺肿(Graves’disease)刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性>男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼76

Graves病77②阻断性TSH抗体:“占坑性”抗体，可存在于桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)和特发性粘液性水肿患者血中，造成甲低（与受体295-302和385-395位氨基酸残基结合）。这种受体结合部位的不同为解释Graves病和桥本病临床特征的差异提供了分子基础。自身免疫性甲状腺病78阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿桥本病(Hashimoto’sthyroditis)黏液性水肿(myxedema)79(3)继发性受体异常许多疾病过程中，可因配体的含量、pH、磷脂膜环境，以及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量和亲和力的继发性改变80例：心力衰竭时，心脏对异丙肾上腺素引起的正性肌力反应减弱，即β受体对儿茶酚胺刺激发生减敏反应，包括，β1受体数量减少，可降至50%以下β2受体对配体的敏感性降低受体