《抗抑郁药物的研究进展综述》8200字

抗抑郁药物的研究进展综述目录TOC\o"1-2"\h\u32717抗抑郁药物的研究进展 215577绪论 2218371抑郁症临床表现及发病机制 3166652抗抑郁药物分类 4129102.1单胺类神经递质药物 49442.2速效抗抑郁药物 755892.3联合用药 8114142.4其他治疗药物 992053结论 10参考文献 1124929附录 12抗抑郁药物的研究进展摘要：抑郁症的主要特征是情绪抑郁，这是一种情绪精神障碍，其症状包括食欲下降、测量值下降和疲劳，这可能对患者的工作能力和生活质量产生重大影响，并可能危及重症患者的生命。对抑郁症的药物进行研究具有重要临床意义，其不仅可降低患者病情程度和风险事件如自杀、自伤等的发生概率，还可为临床选择相应的治疗手段和防范措施提供依据。因此本文简单介绍了抑郁症临床表现及发病机制，对单胺类神经递质药物、速效抗抑郁药物、联合用药及其他用药进行了深入探讨，将有利于抗抑郁药物的研究发展，为更多的抑郁症患者提供更好的药物治疗方式。关键词：抑郁症；药物；5-羟色胺；多巴胺；去甲肾上腺素绪论抑郁症也称为抑郁障碍，是最主要的抑郁障碍类型之一，具有显著和持续的情绪下降和兴趣下降。流行病学研究表明，我国抑郁症发病率达到3.3%，自杀死亡率约为15%至25%，这是一种威胁人类健康的重要疾病[1]。国际疾病分类标准第10版（ICD-10）为目前我国精神科临床工作中使用最为频繁的诊断系统之一，可作为区分抑郁发作和复发性抑郁障碍轻度、中度和重度的判定标准[2]。据报道显示，抑郁症的发病率是世界上最高的神经系统疾病，随着当今人类生活方式的改变，抑郁症的发病率继续上升。抑郁症的临床症状常伴有食欲、睡眠、便秘、体重、疼痛等躯体症状的改变，以及食欲下降、兴趣减退、情绪抑郁等症状，其中躯体疼痛最为常见，包括腹痛、胃疼、全身肌肉疼痛、排尿疼痛等，持续影响患者的生活质量[3-4]。目前国内治疗抑郁症主要有药物、心理和物理等方式，其中药物治疗应用最为广泛，但在药物治疗过程中，患者往往会因各种不良反应而漏服、少服甚至不服药物，导致治疗效果不理想[5]。因此，使用抗抑郁药物治疗时，选择治愈效果好、见效快的药物高效、迅速缓解患者临床症状尤为重要[6]。因此本文对抗抑郁药物进行分析总结，旨在为今后抗抑郁药物的研究提供依据。1抑郁症临床表现及发病机制抑郁症会因为诸多因素导致心境出现异常，属于心境障碍综合征的一种，其主要症状是精神运动障碍症状，如情绪抑郁、思维延迟和兴趣下降以及活动能力下降。临床症状包括注意力不集中或思维不良失眠、食欲不振；以上症状持续在2个星期以上诊断为抑郁症的可能性就更大。而目前关于抑郁症的发病机制主要有以下几种：①炎症反应：有研究发现重症抑郁症患者血浆中阳性急性期蛋白与阴性急性期蛋白比例出现明显失调，而这两种蛋白的异常表达常被看作是机体处于炎症状态的重要征兆，因而推测抑郁症的发生可能与机体的炎症反应密切相关。炎症因子与大脑5-HT系统密切相关，当炎症因子通过血脑屏障，进入下丘脑、海马和前额皮质等脑区后，可以明显加强这些区域中5-HT和多巴胺(DA)神经元的活性，进而使中枢神经系统内单胺类神经递质的再摄取作用增强，于此同时炎症因子还可以降低与5-HT合成密切相关的色氨酸前体，从而降低神经递质的浓度，最终引起抑郁的发生。此外炎症因子的过度表达会增加下丘脑调控激素的分泌，进而引起下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的过度激活，加重抑郁样行为，故可以充分说明机体内炎症情况与抑郁症的发生与发展有着紧密的关系，可把控制炎症水平作为治疗抑郁症的一种研究方向[7]。②单胺类神经递质失调：多数临床实验显示单胺类神经递质如5-HT和DA浓度的降低是诱导抑郁症发生的主要原因之一。抑郁症患者色氨酸分解速率加快抑制色氨酸向5-HT途径的代谢，降低了突触间隙神经递质5-HT的浓度，由此加速了抑郁的发生。此外有研究显示抑郁症患者多巴胺转运蛋白(DAT)浓度明显高于普通人，而体内高浓度的DAT能使突触末梢DA的回收率上升，进而表现为突触间隙DA的水平降低，最终诱发体内抑郁症的产生[8]。③多种因素综合作用：对许多抑郁症患者血清检测结果的统计分析表明，单胺类神经递质的含量水平降低，细胞因子和神经营养因子的表达水平也发生了合理的变化，抑郁症可能是多种原因相互作用和相互作用的结果，如HPA功能障碍和单胺类神经递质及其受体的细胞反应[9]。2抗抑郁药物分类2.1单胺类神经递质药物自神经生理学发展以来，单胺药物系统一直是抗抑郁药物发展的主流。单胺神经递质信号网络始于大脑的核心，传递到大脑外围、额叶和海马，与其他神经递质途径形成复杂的神经化学网络，并影响抑郁症的发展。越来越多的研究和报道指出，抑郁症的发病因素可能与到大脑缺陷有着紧密的联系，而5-HT、NE和DA参与大脑行为、情绪的调动，故调节大脑突触中的单胺神经递质浓度可以缓解症状和治愈抑郁症[10]。2.1.1三环类抗抑郁药物三环类抗抑郁药开始于20世纪50年代，其核心结构包括在含有7种元素的复杂环的两侧逐一相连的苯环。其抗抑郁作用主要表现为：抑制肾上腺素和肾上腺素5-HT通过预合成膜的再补给，提高突触间隔内的有效肾上腺素和5-HT水平，以及延长肾上腺素和5-HT对相应受体作用的时间[11]。其中，阿米替林对抑郁症伴失眠患者有治疗作用，丙咪嗪对内源性抑郁症、更年期抑郁症患者较为理想，对精神疾病抑郁症状疗效较差氯丙嗪是强迫治疗的首选药物，同时也是美国FDA批准的治疗过度性强迫的药物之一，多塞平对各种焦虑抑郁状态均有效。三环类抗抑郁药物具有许多副作用，因为它们对抗M-胆碱受体，引起类似阿托品的副作用，并且α-肾上腺素能受体和组胺受体之间也有一定程度的拮抗作用。这些作用通常会带来负面影响，如口干眼浊、胃肠不适、排便障碍、肝肾功能异常等，所有这些副作用都与血液水平有关，出现在治疗范围内，且存在显著的个体差异。还有，三环类抗抑郁药具有恒定的中枢神经系统毒性和心血管毒性，但后者引起心律失常主要是由于α受体的阻断和血压降低，与奎尼丁一样，在心肌内有直接的语调，主要临床症状为直立性低血压、心动过速、传导阻滞、心律失常和心脏骤停。对前列腺肥大、青光眼和肠麻痹患者有效，因为其易于尿潴留、眼压升高和易于麻痹性肠梗阻[12]。2.1.2单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂是人们研究的第一种抑制行为药物，包括非选择性的单胺氧化酶抑制剂和a型单胺氧化酶抑制剂，前者主要影响单胺氧化酶(MAO)，抑制其活性，并进一步增加系统中单胺神经递质的含量，从而可获得更佳的临床治疗效果。单胺氧化酶抑制剂的常用典型药物主要有三种，分别为苯乙肼、.异卡波肼和反苯环丙胺，但因其具有严重的毒副反应，在临床上已经较少使用。单胺氧化酶抑制剂则可以选择性的抑制MAO，并且其抑制作用是可邀性的，因而毒副作用较小，不良反应低，在临床上被广泛应用，代表药物主要有吗氯贝胺、托洛沙酮等。但是这类药物与其他药物合用时，会发生相互反应，因此用药时需谨慎，并且最新研究报道称吗氯贝胺的过量使用会引起明显的5-HT毒性[13]。2.1.3选择性5-羟色胺再摄取抑制剂选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI)阻断突触前5-羟色胺转运体，瞬间提高突触5-羟色胺水平，因其治疗效果高效，受到了医生和患者们的广泛青睐。此类药物对NE作用不大，对DA恢复作用不大。典型的药物帕罗西汀、氟伏沙明有轻微的抗胆碱作用，但与三环类抗抑郁药物和单胺氧化酶抑制剂相比，副作用明显减少。SSRI是一线的抗抑郁药物，也是女性在怀孕期间最常使用的抗抑郁药物，但胎儿在围产期暴露于SSRI，在儿童时期易患上泛自闭障碍。由于抗抑郁药物能在乳汁中少量分泌，必须考虑对新生儿的风险，服药期间最好停止母乳喂养。如果需要哺乳，帕罗西汀和舍曲林对婴儿是安全的[14]。然而，目前并不建议孕期抑郁症患者使用舍曲林进行治疗。研究发现，男性抑郁症患者和女性抑郁症患者在怀孕之外使用舍曲林进行治疗，其治疗效果很高。舍曲林促进去甲肾上腺素的合成和释放，不会引起帕金森综合征，也不会增加泌乳水平，因此可以缓解患者的认知和注意力障碍，尤其是对于中风后有后遗症和神经衰弱等抑郁症状的患者，舍曲林可以有效缓解临床症状，减少住院时间，它会引起头晕等副作用，但两者都很轻微。氟西汀最早在美国临床应用，是SSRIs的早期应用，体内反复摄入5-HT引起高级特异性，它不影响神经受体的其他受体，药物先进安全，对抑郁症患者治疗效果良好，在防治严重恐惧症和恐惧症方面具有良好的治疗效果。研究表明，氟西汀可以有效地改善患者的认知障碍，缓解抑郁症状，进一步减少焦虑引起的生理症状、抑郁症状，并改善恐惧和抑郁等消极情绪。出现在中风病人身上。氟西汀引起胃肠道反应，如恶心、呕吐和副作用，如治疗期间打喷嚏，但程度较轻[15]。2.1.4选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂除了消除5-HT的NE的再摄取，去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI)的选择性抑制剂也可以消除NE的再摄取。ISRS药物比ISRS更容易受到呕吐、失眠和口干等副作用的影响，在某些情况下更容易受到高血压的影响。SNRI的代表性药物有文法拉辛、左旋文法拉辛、度洛西汀及左旋米纳普伦。左旋米纳普伦与其他SNRI的机制略有不同，它对NE再摄取的抑制效果强于其他药物,在缺少选择性NE再摄取抑制剂的情况下，可用于治疗不能耐受其他SNRI治疗的背外侧前额叶皮质（DLPFC）功能衰退的患者[16]。文拉法辛临床应用时间较短，不论用药时间长短，均可导致使用者出现不同程度的环磷酸腺苷(CAMP)合成量减少，进而降低β受体释放量，适用于抑郁症及焦虑症患者的治疗。该药的作用特点是口服吸收效果好，起效快，出现不同程度的出汗、全身不适、肢体摆动、恶心、精神症状等副作用，还可能出现一些功能障碍，加重抑郁症状，有加重抑郁症状的风险。临床实践发现，这种药物的副作用与剂量无关，但治疗抗抑郁药物的能力弱于度洛西汀。度洛西汀是一种在反复摄入钠和5-羟色胺过程中产生强烈内向性的药物，可增加人体脊髓和脑组织中钠和5-羟色胺的浓度，它的优点是速度快，副作用低，抑郁症状有很强的治疗效果，但有加重抑郁症状、增加自杀倾向、增加高血压的风险。对于有心肌梗死或冠心病等抑郁症状的抑郁症患者，尽可能不要使用[17]。2.1.5去甲肾上腺素能和5-羟色胺能特异性拮抗剂去甲肾上腺素能和5-羟色胺能特异性拮抗剂代表药物是米氮平，可抑制α,肾上腺素能受体，促进NE从神经末端的释放，使得5-HT、DA和NE在脑皮层积累。与SSRI和SNRI相比、去甲肾上腺素能和5-HT能特异性拮抗剂能将脑内的神经递质水平提到更高，并且起效更快。米氮平能增加睡意，会导致白天嗜睡，另外对体重的增长会有一定的影响，常于治疗老年抑郁症[18]。2.2速效抗抑郁药物抑郁症的神经可塑性假说认为，疾病的发展被压力破坏，破坏了参与情绪调节的通路的结构和连接。抗抑郁药需要修复突触连接，增加突触可塑性才能治愈抑郁症。单胺系统中的神经递质仅作为神经通路的调节分子不能促进突触的形成，治疗时间有延迟，但立即使用抗抑郁药物可以产生快速持久的抗抑郁效果。即刻抗抑郁药物的研究取得了实质性进展，其进展过程从N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂氯胺酮，到NMDA受体的转换调节剂GLYX-13和乙酰胆碱毒覃碱的拮抗剂肌钙蛋白[19]。2.2.1N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂这类药物的代表氯胺酮一方面可抑制中间神经元的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA）受体，解除对锥体细胞的抑制，从而提高啮齿类动物和人体中谷氨酸神经递质的含量；另一方面，氯胺酮激活了突触前的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体，促进BDNF的释放和Akt/ERK信号通路的信号传递[20]。谷氨酸神经递质含量的升高及AMPA受体的激活可快速地激活mTORC1信号通路，该通路的信号传递能促进突触的生成，恢复抑郁症患者的突触连接损伤，巩固前额皮层（PFC)的功能，解除对杏仁核的抑制。对慢性压力模型的啮齿类动物注射了氯胺酮之后，PFC神经元凋亡和快感丧失均得到了逆转。大脑成像显示氯胺酮增加了抑郁症患者PFC与边缘系统的连接。目前氯胺酮处于临床试验阶段，主要用于治疗难治性抑郁症(TRD)患者。但是氯胺酮会使患者出现幻觉及行为分离，并有成瘾性，将在很大程度上限制其临床应用。氯胺酮的代谢物去甲基氯胺酮在小鼠体内具有抗抑郁效果，并且没有氯胺酮的不良反应。但是该效果与对NMDA受体的拮抗无关，而与AMPA受体的持续激活有关，这个发现对氯胺酮抑制NMDA受体的机制提出了挑战[21]。2.2.2选择性的含有NR2B亚基的NMDA受体拮抗剂CP101,606是非竟争性的NMDA受体的拮抗剂，选择性地拮抗含有NR2B亚基的NMDA受体，该受体的激活会诱导c-fos的表达，并引起皮层扩散性抑制,导致病灶部位神经元的损失。在短期皮质压缩的脑部缺血模型中，CP101,606可以快速恢复脑部的功能，并保护杏仁核、海马区和丘脑区域免受缺血带来的脑部损伤。目前该药物在临床实验阶段，主要用于治疗重度抑郁症[22]。2.2.3NMDA受体甘氨酸位点的部分激动剂GLYX-13是NMDA受体甘氨酸位点的部分激动剂，具有增强认知的效果。在大鼠的海马切片中，GLYx-13特异性地增强了位于谢弗侧枝CA1的含有NR2B亚基的NMDA受体信号通路的强度，同时也促进了长时程增强﹐减弱了长时程抑制，在动物行为学实验中，GLYX-13可促进依赖海马区的行为学表现。GLYX-13发挥作用需要通过PI3KIAKT/mTOR信号通路的激活及下游的神经肽VGF的生成。将GLYX-13直接注射进内侧前额叶皮层（mPFC)能产生抗抑郁效果，说明GLYX-13可能通过直接调节mPFC的NMDA受体的NR2B亚基，从而避免氯胺酮的不良反应。GLYX-13目前在临床实验阶段，用于治疗重度抑郁症和强迫症[23]。2.2.4乙酰胆碱－毒蕈碱受体拮抗剂与氯胺酮类似，东莨若碱也能激活mTOR信号通路，增加突触的数量，巩固突触的功能。东莨若碱对5种不同亚型的毒覃碱受体均有抑制作用，说明毒覃碱受体可能是东莨若碱发挥抗抑郁作[24]。2.3联合用药在临床试验中，大约40%的抑郁症患者对任何抗抑郁药的单一治疗都没有反应，药物治疗对大约一半的抑郁症患者没有持久的抗抑郁效果。对于这样的TRD患者，世界生物心理协会联合会推荐了几种解决方案，包括两种不同机制的抗抑郁药物的组合。单胺氧化酶抑制剂与其他抗抑郁药联合使用，但为避免5-HT综合征的发展，单胺氧化酶抑制剂不能与SSRI、SNRI、氯丙咪嗪联合使用。将NaSSA类药物米氮平与SSRI药物联合使用，抑郁症的缓解率是单独用药的两倍，且有超过一半的患者在6个月的时间里抑郁症没有复发。在尝试各种联合用药的组成的时候，不是不同机制的药物联合使用就能产生1+1>1的效果，如将DA的激动剂普拉克索和SSRI类药物艾司西酞普兰联用，由于患者对联用药物的耐受性差，退出率远远高于单独治疗组。在治疗方面，首先SSRI米氮平/米安色林，SSRI/SNRI+安非他酮为第二选择[25]。与单纯的抑郁症相比，双相情感障碍（BD)更难治疗，双相情感障碍是一种精神类疾病，也属于心境障碍的范畴之内。该病以反复躁狂或抑郁发作为主要特征，其发病原因较为复杂，诸多相关因素参与发病过程，其中包括生物、心理和社会环境等，对患者的心理和日常生活造成了不利影响。大多数双相情感障碍躁狂发作患者都有一定程度的认知功能受损，表现为记忆力减退和注意力下降。目前在临床实践中经常使用药物来快速改善患者的临床症状，但单一药物治疗仍有少数患者无法获得满意的治疗效果，双相情感障碍躁狂发作的主要机制是中枢多巴胺能功能，基于5-HT功能减退的NE功能亢进和肾上腺素a-1受体超敏反应，而双心境稳定剂中的碳酸锂治双相情感障碍躁狂发作可促进突触前膜对NE的再摄取，增强MAO的活性，促进神经元中NE的降解或抑制NE的释放以减少NE在突触部位，然后双相情感障碍躁狂发作，需要将镇静药物与SSRI联合使用以达到控制病情的目的。苯二氮革类药物起效快，但部分患者对其有成瘾性，为防止药物滥用，可用非典型的镇静药物代替，比如FDA批准的奥氮平与氟西汀的联合用药，但长期使用会存在迟发性运动障碍的不良反应。由于SSRI会引起躁狂或者轻度躁狂的症状，因此对是否该使用抗抑郁药物治疗BD仍存在争议。除此之外，还可以将抗抑郁药物与其他的治疗制剂，如甲状腺激素、与心理治疗、与非生物治疗手段，如光疗法等联合使用。目前记载的最有效治疗策略是将抗抑郁药物与锂、奎硫平、阿立哌唑联合使用[26]。2.4其他治疗药物除了上述提到的治疗方法外，还存在其他治疗的靶点，包括神经肽p和γ、甘丙肽促肾上腺皮质激素释放因子和抗利尿激素等，它们均参与了单胺类神经递质的信号传递。另外，细胞内的信号通路、神经营养因子、细胞因子、大麻素受体1的配体、褪黑素受体的激动剂也值得深入研究。在这些靶点中，目前只有褪黑素受体的激动剂阿戈美拉汀上市，但在治疗效果和起效速度上逊于其它的抗抑郁药物，并且存在着严重的肝毒性，需谨慎使用[27]。另外既往已有研究在文献中指出植物类抗抑郁药对轻中度抑郁症有较好的治疗效果，同时被发现能改善失眠和失眠，但具体的药理机制尚不清楚[28]。3结论目前，临床实践中使用的抗抑郁药物有各种缺点，包括治疗效果差、影响时间长和覆盖各种类型抑郁症的抗抑郁药物不足。与SSRI和SNRI相比，新药需要以性能和有效性的速度取胜；另一方面，由于抑郁症的异质性，相同的抗抑郁药物对不同患者的治疗效果差别很大，导致了不同机构、不同时间的临床试验不能得出完全一致的结论。因此，有必要进行联合用药和个体化用药的深人研究。随着对抑郁症相关的靶点与配体作用的构效关系研究的深入，特别是5-HT受体各个亚型以及多个与抑郁症有关的信号通路的不断研究与阐明，开发多靶点、靶向性药物有望得到疗效更好的抗抑郁药[29]。另一方面，针对现有药物进行药学性质优化，可进一步提高患者依从性，延长药物的市场寿命。目前已获得长效化合物，生物活性研究正在进行中，此外，降低不良反应、提高脑靶向性、多靶点拼合的化合物设、合成和生物活性研究也是未来抑郁症患者药物研究的方向。未来，抗抑郁药物的研究方向应该以单胺类药物为基础进行开发，但对谷氨酸神经递质的研究为提高抗抑郁药的治疗效果提供了新的可能性。抑郁症的神经化学机制及相关途径的进一步被细化，抗抑郁药物的研发也会逐步完善，将有利于抑郁症患者药物治疗研究进展的推进与实施[30]。参考文献[1]Ian,M,Goodyer,etal.Serotonintransportergenotype,morningcortisolandsubsequentdepressioninadolescents[J].BritishJournalofPsychiatry,2018,195(01):39-45.[2]YangY,CuiY,SangK,etal.Ketamineblocksburstinginthelateralhabenulatorapidlyrelievedepression[J].Nature,2018,554(7692):317-322.[3]SlatteryDA,CryanJF.Modellingdepressioninanimals:attheinterfaceofrewardandstresspathways[J].Psychopharmacology,2017,234(9-10):1451-1465.[4]高之涵,金卫东.抗抑郁药物与抑郁症HPA轴功能关系的研究进展[J].医药导报,2017,36(006):659-664.[5]苑杰,高静,肖健,等.抗抑郁药物的联合用药研究进展[J].中国医药导报,2017,14(27):40-43.[6]贾铷,邵岩飞,蒋文翔,等.抗抑郁药蒲郁胶囊对雄性大鼠性功能的影响及其机制初探[J].中国药理学通报,2020,36(2):282-288.[7]陆晓星,方刚,张海冬.抗抑郁药对TNF-α诱导的神经细胞凋亡的作用机制[J].神经疾病与精神卫生,2019,19(6):583-587.[8]曾端,于文娟,李华芳.脑源性神经营养因子及相关通路在抗抑郁药中的研究进展[J].临床精神医学杂志,2017,27(5):347-350.[9]包玲,胡晓华,王宗琴,等.运动联合抗抑郁药物对大鼠海马细胞和BDNF/pERK信号通路的影响[J].中国现代医学杂志,2018,28(20):14-19.[10]普露桐,朱师禹,彭格,等.新型抗抑郁药物研究进展[J].四川生理科学杂志,2019,41(2):54-57.[11]秦娟娟,张勇,梁艳.2012-2016年解放军总医院抗抑郁药物应用分析[J].解放军医学院学报,2017,38(8):802-806.[12]朱冉,张黎明,李云峰.快速起效抗抑郁药物的潜在靶标[J].中国药理学与毒理学杂志,2017,31(12):1194-1200.[13]贾雨、刘子超、王美玉、徐莉英.以NMDAR为靶点的抗抑郁药物的研究进展[J].中国药物化学杂志,2020,160(8):56-62.[14]杨希成,李炜,邵黎明.新作用机制抗抑郁药物的研究进展[J].中国药物化学杂志,2018,28(3):237-244,256.[15]李云峰.基于多靶标策略的快速起效抗抑郁新药研发[J].中国药理学与毒理学杂志,2018,32(09):66-67.[16]谷正松,李建其.5-HT再摄取抑制/5-HT受体亚型多重作用抗抑郁药物研究进展[J].中国医药工业