子宫内膜癌分型上课讲义

子宫(zǐgōng)内膜癌分型山东大学(shāndōnɡdàxué)齐鲁医院杨兴升第一页，共30页。子宫内膜癌的“二元论”发病(fābìng)模式I型II型发生率80%15%高峰年龄50-60ys60-70ys雌激素有关无关肥胖常见罕见背景内膜多为增生期多为萎缩期癌前病变EINEmGD组织学类型内膜样癌为主浆液性和透明细胞癌组织学分化低级别高级别疾病进展相对缓慢迅速染色体倍体二倍体多倍体遗传家族因素HNPCCUK基因改变MSI,PTEN,K-ras,β-cateninP53,p16,IMP3，Her2/neu，Nrf2预后较好差第二页，共30页。子宫(zǐgōng)内膜增生与子宫(zǐgōng)内膜癌病理分类(fēnlèi)单纯增生复杂增生不典型增生(简单,复杂)第三页，共30页。子宫内膜增生(zēngshēng)的结局

大多数增生保持稳定或退化(18%,74%)各种增生发展为子宫(zǐgōng)内膜癌的几率分别为1%,3%,8%,29%不典型增生在10年内有25%发展为子宫(zǐgōng)内膜癌第四页，共30页。第五页，共30页。子宫(zǐgōng)内膜浆液性癌的癌前病变子宫内膜腺体异型增生(zēngshēng)（EmGD）是子宫内膜浆液性癌的癌前病变。YiX,ZhengW.Endometrialglandulardysplasiaandendometrialintraepithelialneoplasia.CurrOpinObstetGynecol.2008;20(1):20-5.第六页，共30页。EmGD是指在良性子宫内膜和浆液性子宫内膜上皮内癌(EIC)之间的一种过渡性病变从组织学上来说，子宫内膜腺体异型增生时细胞的非典型性介于静止期子宫内膜和EIC之间EmGD病变过程中发现一些形态学上没有(méiyǒu)任何不典型性的内膜腺体或腺上皮在p53染色后出现强阳性的现象ZhengW,etal.Endometrialglandulardysplasia:anewlydefinedprecursorlesionofuterinepapillaryserouscarcinoma:PartI:molecularfeatures.IntJSurgPathol2004;12:319–331.

第七页，共30页。BenignEndometrialGlandsEmGDEICEIC第八页，共30页。p53染色指数(zhǐshù)常介于正常子宫内膜和浆液性上皮内癌之间

EmGD

EICH&Ep53BenignEndometrium第九页，共30页。p53基因突变在p53印记腺体和子宫内膜浆液性的肿瘤(zhǒngliú)病变中高度一致

REp53signaturesEmGDEIC/ESC*第十页，共30页。EmGD符合癌前病变(bìngbiàn)的特征依据类型癌前病变的特征EmGD表现自然史癌前病变不同于正常组织与RE相比，EmGD细胞有轻度异型性免疫学改变：p53,Ki67,IMP3,ER/PR等自然史癌细胞来自癌前病变且肿瘤发生于癌前病变之后与浆液性上皮内癌EIC和ESC/UPSC高度相关同样的p53基因突变在ESC发生以前自然史癌与其癌前病变必须有不同之处细胞核的异型性程度较EIC或ESC/UPSC低癌细胞中有更多的p53基因突变、基因杂合性缺失以及IMP3的表达临床应用癌前病变有相应的诊断方法

客观的诊断标准

必要时辅助p53,Ki67,ER/PR,或IMP3免疫组化临床应用癌前病变具有发展到癌的危险性与ESC同时发病的几率高达53%伴有EmGD者，发生ESC的危险性增至9倍第十一页，共30页。子宫(zǐgōng)内膜浆液性癌可能的发生模式P53signatureEmGDSerousEICESCProgressionDNAdamageP53mutationEpigeneticchangesDNAdamageP53mutation+expansion+proliferationDNAdamageP53&othermutations+expansion+proliferation+malignancyp53IHCH&E第十二页，共30页。Theclinicalandpathologicfeaturesofuterineserouscarcinomaandhigh-gradeserousovariancarcinoma(HGSOC)arequitesimilar.

Highfrequencyof

TP53

mutationsissharedacrossthesetumorsubtypes(uterineserous,91%;ovarianserous,96%)verylowfrequencyof

PTEN

mutations(uterineserouscarcinoma,2%;HGSOC,1%)Differencesincludeahigherfrequencyof

FBXW7,PPP2R1A,and

PIK3CA

mutationsinuterineserouscomparedtoHGSOCs第十三页，共30页。输卵管来源？38例单纯USC的双侧输卵管进行(jìnxíng)SEE-FIM(SectioningandExtensivelyExaminingtheFIMbria)，并对非肿瘤性子宫内膜进行(jìnxíng)彻底病理学检查、P53免疫组化EIC(Endometrialintraepithelialcarcinoma)58%（22/38）;Endometrialp53fociwereidentifiedin3patients.29%(11/38)输卵管受累;其中9输卵管壁受累或淋巴结转移，而无STICSTICwasidentifiedin3patients(8%).furthersupportingEICasaprecursorlesiontoUSC.STICwaspresentin8%,suggestingthatthefallopiantubemayinfactrepresenttheprimarylesioninaminorityofpatientswithUSC.Thisfindingmayaccountfortheearlymultifocaldiseasedistributionobservedinthesepatients.第十四页，共30页。现有子宫(zǐgōng)内膜癌分型存在的问题I型子宫内膜癌中并非都与雌激素相关，临床实践中可见少部分I型子宫内膜癌患者没有任何内分泌－代谢紊乱的表现，其肿瘤细胞分化差，周围内膜呈萎缩性表现，有学者认为(rènwéi)应将这类子宫内膜癌归入II型；而相反，II型子宫内膜癌中也有少部分继发于增生性子宫内膜之上，似乎与雌激素相关在子宫内膜癌的WHO分类7中还存在其他类型的子宫内膜癌，如混合型子宫内膜癌，移形细胞癌，小细胞癌及未分化癌，它们虽然罕见，但并不应排除在子宫内膜癌的分型之外第十五页，共30页。现有的子宫内膜癌分型是基于流行病学研究之上的临床病理分型，它揭示了子宫内膜癌最常见的两种临床表象子宫内膜细胞是如何癌变，又是如何赋予对雌激素的不同反应性的？除了上述提及的两型子宫内膜癌以外，是否还有其他类型的子宫内膜癌存在？对于非激素依赖的II型子宫内膜癌，是否还可以进一步划分(huàfēn)为各种亚型，发现更为精确的分子特性？I型子宫内膜癌是否应进一步分亚型？第十六页，共30页。

第十七页，共30页。精准医学---在充分考虑每个病人个体的基因，环境和生活方式等前提下量体裁衣地制定个性化精确治疗和预防方案全基因组DNA序列全外显子组DNA序列、表达谱小RNA表观遗传修饰蛋白质组代谢组检测癌症(áizhènɡ)的精准治疗：正确的时间，正确的药物针对正确的人进行正确的治疗第十八页，共30页。基于基因(jīyīn)特征的子宫内膜癌分类子宫内膜癌二元论分型，基因突变特征(tèzhēng)I型：PTEN,

FGFR2,

ARID1A,

CTNNB1,

PIK3CA,PIK3R1和KRASII型：

TP53,

PIK3CA,和

PPP2R1A

早期高危术后辅助治疗浆液性癌—CT内膜样癌---RT部分患者1年内复发第十九页，共30页。基于基因(jīyīn)特征的子宫内膜癌分类TCGA(TheCancerGenomeAtalas)POLE,mostlyinvolvedincellularmetabolismMSI,decreased

MLH1

mRNAexpression

CNlow，elevatedprogesteronereceptor(PGR)expressionCNhigh，exhibitedthegreatesttranscriptionalactivityexemplifiedbyincreasedcellcyclederegulation(CCNE1,PIK3CA,MYC,and

CDKN2A)and

TP53mutationincludedmostserousandserous-likeendometrioidtumors

第二十页，共30页。第二十一页，共30页。Somaticcopynumberalterationsinendometrialcarcinomas94%(50/53)浆液性癌、62%(8/13)混合性癌为CN-H另有12%子宫内膜样癌为CN-H,包括24%G3、5%G1/2内膜样癌提示子宫内膜样癌存在与传统组织学分类和细胞(xìbāo)分级完全不同的亚群第二十二页，共30页。2名病理学专家对TCGA研究中所涉及的75例FIGOG3子宫内膜样腺癌进行形态学再评价：55例一致，6例不一致，14例不肯定其中6例符合浆液性癌形态学特征，但仅有2例符合浆液性癌基因学特征，另4例为典型的子宫内膜样癌基因学特征CN-H组15例中,2例形态学及基因学均符合浆液性癌特征，而另外(lìnɡwài)13例至少有1位病理学家判定为子宫内膜样癌CN-L组一致性最好(90%;κ=0.9),(POLE:62%,κ=0.55;microsatelliteinstability-high:78%,κ=0.74;andCN-H:53%,κ=0.48)Thisreviewconfirmsthatmosthigh-gradeendometrialcarcinomasdiagnosedbyTCGAasFIGOGrade3endometrioidcarcinomaareindeedendometrioidcarcinomasbymorphologyandgenotype,andthatthereproducibilityofhistologicdiagnosisbetweenpathologistsvariesbetweentheTCGA-integratedgenomicclusters第二十三页，共30页。

RNAsequencing

‘mitotic’,‘hormonal’,and‘immunoreactive’Elevatedprogesteronereceptor(PGR)expressionwasnotedintheCNlowcluster,suggestingresponsivenesstohormonaltherapy—hormonalTheCNhighcluster,whichincludedmostserousandserous-likeendometrioidtumors,exhibitedthegreatesttranscriptionalactivityexemplifiedbyincreasedcellcyclederegulation(e.g.

CCNE1,PIK3CA,MYC,and

CDKN2A)and

TP53mutation.ThisisconsistentwithreportsthatelevatedCDKN2Acandistinguishserousfromendometrioidcarcinomas.Approximately85%ofcasesintheCNhighclustersharedmembershipwiththe‘mitotic’mRNAsubtype.第二十四页，共30页。第二十五页，共30页。ultra-mutatedgroupwithunusuallyhighmutationrates(232×10−6

mutations/Mb)andauniquenucleotidechangespectrum;ahypermutatedgroup(18×10−6

mutations/Mb)ofMSItumors,mostwith

MLH1

promotermethylation;agroupwithlowermutationfrequency(2.9×10−6

mutations/Mb)andmostofthemicrosatellitestable(MSS)endometrioidcancers;agroupthatconsistsprimarilyofserous-likecancerswithextensiveSCNA(copy-numbercluster4)andalowmutationrate

Exomesequenceanalysis---Basedonacombinationofs