透析患者的血压管理

关注透析患者的血压管理1国外透析现状美国肾脏病据系统（USRDS）显示，2010年ESRD患者人数达594374，较数1980年增加了近10倍，其中血透患者65%，腹透5%，肾脏移植30%。2010年新发ESRD人数为116946例，在新发ESRD患者中，28%原发诊断为高血压，44%原发诊断为糖尿病。2012USRDSAnnualDataReport.2中国透析现状血液透析患者的主要原发病血透患者高血压达标率：未达标73.10%达标26.90%（%）3张伟明，钱家麟，上海市透析登记及结果分析。中国血液净化杂志2012;11(5):233-236.刘日光等。单中心血透登记2010年度报告。中华肾脏病杂志2011:27(10):739.广州一项血透登记报告目录有效控制血压保护残余肾功能逆转透析患者的左室肥厚降低透析患者的心衰风险减少透析患者的房颤发生4透析患者高血压的患病率高一项针对全国28个省市2001例血液透析患者的调查显示：中国透析患者的高血压患病率高达81.5%。2.中国人民解放军肾脏病专业协作组.中国血液净化2005;4(5):235-238.81.5%18.5%81.5%5透析患者高血压患病率高，达标率低一项在美国2535名透析患者中展开的调查显示：

86%的维持性血液透析（MHD）患者伴有高血压。在MHD伴高血压患者中，仅30%患者血压得到有效控制，12%患者没有得到治疗，58%患者血压治疗不充分。AgarwalR.AmJMed.2003;115(4):291-297.58%30%12%6心脑血管疾病是我国透析患者死亡原因之首全国透析移植登记报告显示，51%的透析患者死于心脑血管疾病。中华肾脏病杂志.2001;17(2):77-78.51%30%16%3%7高血压显著增加透析患者心血管事件发生风险血压升高透析患者的心血管事件风险显著增加K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforcardiovasculardiseaseindialysispatients.AmJKidneyDis2005;45(Suppl3):S1–153.8降压治疗显著降低透析患者

心血管事件、心血管死亡及全因死亡风险血压每降低4.5/2.3mmHg，降低相应事件达：HeerspinkHJL,etal.Lancet2009;373(9668):1009-1015.9透析患者高血压治疗的目标值透析前血压目标<140/90mmHg透析后血压目标<130/80mmHgK/DOQIWorkgroup.AmJKidneyDis2005;45(4Suppl3):S1–S153.10透析患者高血压的发生原因透析高血压容量过负荷RAAS系统活性增加交感神经激活氧化旁路及氧化应激降压药物被透析清除内皮功能受损钱家麟.中国血液净化.2007;6(1):3-4.邹贵勉,邹和群.器官移植内科学杂志.2011;6(3):117-122.11透析患者高血压的非容量依赖性因素RAS系统交感神经系统12透析患者RAS系统活性增加13透析患者RAS系统激活是其血压升高的重要机制之一。透析超滤肾动脉灌注压刺激球旁细胞RAS活性肾素分泌戴军，梅长林。中国血液净化2007；6（1）:5-8.交感神经活性亢进在ESRD患者常见，这与血管阻力和血压升高有关。可能的机制：尿毒症代谢产物活化了肾脏内化学受体起了重要作用。活化这些化学受体导致神经反射，沿传入旁路到中枢神经系统，使交感神经传出张力升高，交感神经兴奋性增加，其末梢释放儿茶酚胺增多，从而引起小动脉和静脉收缩、心输出量增加，使血压升高。透析患者交感神经系统活性亢进代谢产物尿毒症肾脏内化学受体释放儿茶酚胺交感神经系统兴奋CNS钱家麟.中国血液净化.2007;6(1):3-4.14透析3次/周透析6次/周增加透析频率，肌肉交感神经活性（MSNA）显著降低；而减少透析频率则恢复MSNA。推测：透析次数增加交感神经刺激因子或交感神经抑制因子结论：该机制是独立于RAS系统之外的交感神经亢进发病机制透析高血压患者存在交感神经激活NeumannJ,etal.JAmSocNephrol2004;15:2902-2907.MSNA肌肉交感神经活性；MSNAMSNA15透析患者高血压管理的重要因素透析患者高血压除容量依赖外，应该控制RAS和抑制交感兴奋ARB可同时抑制RAS，降低交感神经活性16《中国临床诊疗指南肾脏病学分册》指出：对于有心血管并发症的慢性肾衰竭患者，降压药物宜首选肾脏保护循证医学证据最充分的药物。首选ARB/ACEI，除了降压作用外，还可以减轻左心室肥厚、降低蛋白尿、抑制肾脏纤维化、降低交感神经兴奋性等作用。临床诊疗指南肾脏病学分册.慢性肾衰患者首选ARB/ACEI17透析高血压患者应该选择RAS抑制剂透析患者血压管理是心血管危险因素管理的重要环节。应当选择抑制肾素-血管紧张素系统的药物如ACEI和ARB类，因为它们能够更大程度逆转左室肥厚、减少交感神经兴奋、降低脉搏波速度、可改善内皮功能、并减轻氧化应激。K/DOQIWorkgroup.AmJKidneyDis2005;45(4Suppl3):S1–S153.18ARB有效阻断血管紧张素II与AT1结合，强效降压扩张血管减少醛固酮释放，促进排水排钠AT1AT1血管紧张素IIARB孙宁玲主编.高血压治疗学.北京;人民卫生出版社:200919厄贝沙坦AT1阻断作用更强效、更持久BelzGG,etal.ClinPharmacolTher.1999;66:367-73厄贝沙坦缬沙坦氯沙坦AT1受体阻断率(%)时间(小时)0%25%50%75%100%10203040500厄贝沙坦

AT1阻断作用大约是缬沙坦的2倍和氯沙坦的3倍20厄贝沙坦降压疗效显著优于缬沙坦ManciaG,etal.BloodPressureMonitoring.2002;7:135-142收缩压每降低2mmHg，心血管死亡危险降低10％21厄贝沙坦降压疗效显著优于氯沙坦收缩压每降低2mmHg，心血管死亡危险降低10％Kassier-TaubK,etal.AmJHypertension.1998;11(4pt1):445-45322厄贝沙坦降压疗效与氨氯地平相当NeutelJM,et.al.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2005Sep;6(2):84-923RAS抑制剂AngII产生

儿茶酚胺*分泌对AngII受体刺激

交感神经活性RAS抑制剂抑制交感兴奋可能的机制*儿茶酚胺的分泌受到突触前膜上AngII受体的调节MajewskiH,etal.JCardiovascPharmacol,1984,6：888-89624ARB显著降低高血压CKD患者交感神经活性NeumannJ,etal.Hypertension;2007;49:506-10.研究显示：31位高血压CKD患者在使用ARB或ACEI类药物治疗6周后，显著降低交感神经活性，MSNA（肌肉交感神经活性由(33±11)降到(25±9)冲动数/分钟。25目录有效控制血压保护残余肾功能逆转透析患者的左室肥厚降低透析患者的心衰风险减少透析患者的房颤发生26残余肾功能残余肾功能对于透析患者意义重大残余肾功能（RRF）是指肾组织毁损后健存肾组织的滤过、重吸收和内分泌功能。残余肾清除率比腹膜清除率在总清除率中的作用更重要，因其不仅有清除小分子、中分子毒素及未知毒素等功能，也有内分泌功能。钟慧等.中华肾脏病杂志.2007;23(7):413-416尿素/肌酐清除中分子毒素清除促红细胞生成素，炎性反应钠、磷及水排出营养不良，心脏肥大，心衰，动脉粥样硬化，血管和瓣膜钙化心血管事件和总病死率27肾小球内压Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103.动脉压110mmHg50mmHgAngioII+AngioII++肾小球囊肾小球压力增高微量白蛋白尿高度过滤传入传出20mmHg28阻断RAS肾脏保护作用机制肾小球包曼氏囊入球小动脉出球小动脉肾小球内压下降白蛋白排泄率下降阻断RAS的肾内效应入球小动脉阻力下降出球小动脉阻力上升肾小球毛细血管内压升高系统血压正常或升高慢性肾损害肾脏血液动力学改变29AngⅡ导致肾脏纤维化生长因子:TGFß,PDGF,CTGF细胞因子:IL-6,TNFa炎症趋化因子:MCP-1,RANTES,OPN其他:PA1,MetalloproteinasesECM

聚积蛋白尿细胞增殖炎症炎症细胞激活和募集AngIl趋化作用炎症细胞炎症趋化因子

-MCP-1,RANTES粘附分子

-VCAM-1细胞因子,生长因子肾脏细胞(系膜,小管上皮，间质成纤维细胞)肾脏纤维化Hypertension2001;38:635-8.ECM生成降解30残余肾功能带来更多生存获益香港一项前瞻性观察研究，纳入246例ESRD腹膜透析患者，患者按照是否伴有残余肾功能（GFR≥1ml/minper1.73m2）分为2组。在30.8个月随访期，残余肾功能组与无残余肾功能组的死亡率分别为28%和50.5%（p=0.005），2年存活率为89.7%和65%（p=0.0012）。WangAY,etal.NephrolDialTransplant.2005;20:396-403.31残余肾功能的保护手段避免使用肾毒性药物控制血压造影剂肾病血液透析中消毒液残留和血压波动新观点早期使用ARB对RRF的保护32RAS抑制剂有效保护透析患者残余肾功能一项随机、开放、对照研究，60位腹透患者随机分入雷米普利组或对照组（不治疗），随访12月。结果显示，治疗12月，雷米普利组与对照组残余肾功能下降分别为2.07vs3.00mL/minper1.73m2

(p=0.03)，雷米普利组较对照组显著延缓残余肾功能下降平均为0.93mL/minper1.73m2。LiPK,etal.AnnInternMed.2003;139(2):105-112.33RAS抑制剂有效保护透析患者残余肾功能一项观察性研究，纳入191例维持血透患者，均采用降压治疗，包括RAS抑制剂（ACEI或ARB）、CCB、利尿剂等。结果显示，在持续使用RAS抑制剂组的残余肾功能存在曲线显著高于非持续使用RAS抑制剂组（P=0.042）。ItohY,etal.TherpeuticApheresisandDialysis2012;16(6):554-9.34厄贝沙坦保护透析患者残余肾功能

一随机对照临床研究，纳入48例腹膜透析患者，随机给予厄贝沙坦300mg/天，或安慰剂，随访1年，每3个月行残余肾功能测定（eGFR）。

结果显示，2组残余肾功能均呈下降趋势，但厄贝沙坦较安慰剂组下降显著变缓，第12月时，厄贝沙坦组eGFR显著高于对照组（p<0.05）。钟慧等.中华肾脏病杂志.2007;23(7):413-41635IDNT事后分析：对于CKD各期患者，

厄贝沙坦均能显著延缓肾脏病的进展eGFR较基线改变(ml/min/1.73m2)厄贝沙坦治疗组对于CKD各期患者的eGFR的影响随访时间（月）NephrolDialTransplant2012;27:2255–2263与对照组相比，ΔGFR下降显著更慢P=0.0220vs.对照组P=0.0061vs.对照组P=0.0177vs.对照组eGFR较基线改变(ml/min/1.73m2)随访时间（月）对照组治疗组组目录有效控制血压保护残余肾功能逆转透析患者的左室肥厚降低透析患者的心衰风险减少透析患者的房颤发生37高血压是左心室肥厚(LVH)的独立高危因素BellaJN,,etal.AmJCardiol2001;87:1260–1265.3839LVH是心脑血管事件的独立高危因素

Kannel.EurHeartJ1992;13(SupplD):82–88VerdecchiaPetal,Circulation2001;104:2039-2044.高血压伴LVH患者卒中风险显著上升年龄校正5年发生脑血管事件可能性（%）30241812602201771339080107133160左心室质量,

g/m224小时平均血压mmHg40强效降压逆转LVH可降低心脑血管事件Verdecchiaetal.Circulation1998;97:48–5441LVH消退LVH持续事件:新发冠心病(心肌梗死或心绞痛),卒中,短暂性脑缺血,主髋动脉阻塞性疾病,视网膜动脉栓塞,因心力衰竭入院，肾功能衰竭需要透析。强调亚临床靶器官损害对高血压人群的总体心血管风险进行分层评估的必要性－前瞻性研究

LVH*=10年心血管风险>20%

－Framingham人群研究

LVH*=10年心血管风险>20%(男性)

－CASE-J研究

LVH*=10年心血管风险为24%作为亚临床靶器官损害，LVH是心血管高危风险的标志治疗原则

靶器官出现不可逆损害或心血管事件发生前，尽早

起始药物治疗

*超声心动图确诊LVH是高血压患者心血管高危风险的标志应尽早起始降压药物治疗2009年欧洲高血压指南再评价42ARB可更有效逆转LVH0-5-10-15-20利尿剂受体阻滞剂ACEICCB

ARBLVMI变化(%)<P=0.05Klingbeil,etal.AmJMed2003;43<P=0.01<P=0.05-8%-6%-8%-10%-13%2013ESH/ESC高血压指南

高血压伴LVH是ARB的强适应症之一2013ESH/ESC高血压指南推荐以下高血压使用ARB高血压合并左心室肥大高血压合并微量蛋白尿高血压合并肾功能异常高血压合并心梗史高血压合并心衰高血压合并房颤高血压合并ESRD/蛋白尿高血压合并代谢综合征高血压合并糖尿病44厄贝沙坦有效降低左室质量指数，

显著优于氨氯地平GaudioC,etal.JCardiovascPharmacol.2003;42(5):622-8.45厄贝沙坦降低左室质量指数优于阿替洛尔MalmqbistK,etal.JournalofHypertension,2001;19(6):1167-1176.治疗48周后，与基线相比左室质量指数变化46厄贝沙坦有效逆转左房前后径的增加CAOdaojun,etal.JCentsouthuniv(MedSci)2008;33(9):0871-0447厄贝沙坦显著减少

透析伴心衰患者左室质量指数刘茜等。疑难病杂志.2012;11(11):827-829.48目录有效控制血压保护残余肾功能逆转透析患者的左室肥厚降低透析患者的心衰风险减少透析患者的房颤发生49心衰是高血压患者最常见的致死原因一项对500名血压未得到控制的患者进行的20年随访显示：50%的患者死于心衰PapademetriouV,etal.JClinHypertens.2004;6(10suppl2):14–17.50高血压患者心衰发生率高Framingham心脏研究显示：高血压显著增加心衰的风险PapademetriouV,etal.JClinHypertens.2004;6(10suppl2):14–17.LevyD,etal.JAMA1996;275:1557-1562.51透析患者心衰患病率高达27%侯凡凡等。中华医学杂志.2005;85(7):458-463.LVH:左室肥厚；CHF:充血性心力衰竭；CAD:冠状动脉疾病；LAD:大血管动脉粥样硬化性疾病。透析患者心血管疾病患病率（%）522013ESH/ESC高血压指南

高血压伴心衰是ARB的强适应症之一2013ESH/ESC高血压指南推荐以下高血压使用ARBJournalofHypertension2013,31:1281–1357高血压合并左心室肥大高血压合并微量蛋白尿高血压合并肾功能异常高血压合并心梗史高血压合并心衰高血压合并房颤高血压合并ESRD/蛋白尿高血压合并代谢综合征高血压合并糖尿病53厄贝沙坦较氨氯地平显著降低心衰风险达35%TomasBerl,etal.AnnInternMed.2003;138:542-54954目录有效控制血压保护残余肾功能逆转透析患者的左室肥厚降低透析患者的心衰风险减少透析患者的房颤发生55我国房颤的流行病学对中国14个省市29079人抽样调查显示，我国房颤总患病率为0.77%，根据1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61%男性房颤总患病率高于女性(p=0.013)年龄分组(岁)周自强等，《中华内科杂志》

2004,43(7):491-49456CH研究(全部房颤)CH研究(新发生房颤)SavelievaI&CammAJ.JInternMed.

2001;250:369-372CH研究(全部房颤）CH研究(新发生房颤)Framingham研究Manitoba

随访研究Wilhemsenetal.多项研究显示

高血压显著增加房颤风险房颤风险增加比例(%)与无高血压患者相比，高血压患者房颤风险显著增加57透析患者房颤发生率高一项观察研究，纳入168例维持性血透患者，结果显示，透析患者房颤发生率高达7.14%，显著高于普通人群。在透析患者中，房颤发生率随着年龄增长而增加。在透析患者中，房颤发生率随着透析年限增长而增加。许雪强等。临床医学工程。2008；15（12）：33-3558房颤增加高血压患者心脑血管事件0510152025全因死亡心血管死亡心脏猝死卒中窦性心律心房颤动窦性心律心房颤动全因死亡心血管死亡心脏猝死卒中WachtellKetal.JAmCollCardiol2005;45:705-711.（%）59高血压合并房颤患者心血管事件和死亡风险危险比(N=3347)HR(95%CI)P-value总死亡1.9(1.4-2.6)＜0.001所有卒中1.7(0.9-3.1)0.076卒中死亡2.0(0.9-4.3)0.076心衰2.4(1.2-4.7)0.012所有心血管事件2.0(1.4-2.8)＜0.001心血管死亡2.3(1.5-3.4)＜0.001HYVET研究

房颤增加高龄高血压患者心脑血管死亡风险AntikainenR,BeckettNS,etal.2006.60如何更有效预防房颤发生？

房颤的上游治疗一级预防-减少新发房颤；二级预防-减少房颤复发

如何更有效降低心脑血管事件？

房颤的下游控制最大程度地降低脑卒中、心衰和死亡风险房颤综合防治面临的挑战抗心律失常药物疗效有限，致心律失常作用抗凝治疗应用比例<50％61对房颤药物治疗的思考传统治疗在基础疾病如高血压/心衰/冠心病引起房颤时才开始治疗，房颤一旦发生就会形成恶性循环，导致更严重的临床后果。基础疾病发生之前的炎症和纤维化使心房结构发生改变,可能是作用于离子通道的抗心律失常药物治疗难以维持窦性节律的原因。MarcelleDSmit,etal.ExpertRev.Cardiovasc.Ther.2009;7(7):763-778房颤治疗的新观点：上游治疗一级预防－减少新发房颤二级预防－减少房颤复发62所用药物可能机制ARB/ACEI高血压、心衰、直接影响(抗肝纤维化，抗心律失常?)醛固酮拮抗剂高血压、心衰、直接影响(抗肝纤维化，抗心律失常?)他汀类冠心病、全身动脉粥样硬化直接影响(抗炎，抗氧化)皮质类固醇抗炎作用鱼油降脂、直接抗心律失常作用β-阻滞剂降低血压，心衰，心梗、直接抗心律失常作用SavelievaI&CammAJ.ClinCardiol.Inpress

高血压

左心室肥厚

左心房增大

心房颤动

脑卒中心衰上游治疗旨在控制高危因素预防房颤发生632013ESH/ESC高血压指南

高血压伴房颤是ARB的强适应症之一2013ESH/ESC高血压指南推荐以下高血压使用ARBJournalofHypertension2013,31:1281–1357高血压合并左心室肥大高血压合并微量蛋白尿高血压合并肾功能异常高血压合并心梗史高血压合并心衰高血压合并房颤高血压合并ESRD/蛋白尿高血压合并代谢综合征高血压合并糖尿病64ARB预防房颤患者的心房电重构65荟萃分析:ARB显著降低房颤发生风险研究治疗n/N对照n/NRR(95%CI，随机)比重%RR(95%CI)ARBMadrid9/79