免疫学第十一章免疫缺陷和自身免疫病课件

第十一章免疫缺陷和自身免疫病1.掌握免疫缺陷病分类和种类；AIDS的发病机制和自身免疫病的发病机制及基本特征。2.熟悉免疫缺陷病的一般特征；AIDS的免疫学诊断；常见的自身免疫病。3.了解HIV的分子生物学特征、诱导的免疫应答和防治；自身免疫病的防治原则。

第一节免疫缺陷与免疫缺陷病

免疫缺陷、免疫缺陷病定义免疫缺陷（immunodeficiency）：指免疫系统先天性发育不全或后天损伤而导致免疫细胞的发育、分化增值和代谢异常。免疫缺陷病（immunodeficiencydisease，ID）:是指免疫系统的器官，免疫活性细胞及免疫活性分子发生缺陷引起的某种免疫反应缺失或降低，导致机体防御能力普遍或部分下降的一组临床综合症。一、免疫缺陷病分类和一般特征（一）分类按发病原因分类：原发性免疫缺陷性疾病（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）继发性免疫缺陷病

（secondaryimmunodeficiencydisease,SIDD）根据主要累及的免疫系统成分不同将PIDD分为：

细胞免疫缺陷病体液免疫缺陷病联合免疫缺陷病吞噬细胞功能缺陷病补体缺陷病免疫缺陷病感染特点免疫缺陷病类型病原体类别感染类型体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷以化脓性球菌感染为主，补体缺陷时也常见脑膜炎链球菌和淋球菌感染败血症、化脓性脑膜炎、肺炎、气管炎、中耳炎、全身性肉芽肿等细胞免疫缺陷细胞内寄生病原体感染为主重症病毒感染、真菌感染、布氏菌病、结核病联合免疫缺陷以化脓菌为主，有时合并胞内寄生病原体感染全身重症细菌及病毒感染、顽固性腹泻或脓皮病免疫系统各阶段发育障碍示意图髓样祖细胞淋巴样祖细胞中性粒细胞单核细胞

重症联合免疫缺陷病前T细胞前B细胞成熟B细胞胸腺

成熟T细胞

浆细胞Bm细胞普通可变性免疫缺陷X-性联高IgM综合征选择性Ig缺乏症Wiskott-Aldrich粒细胞缺乏或减少症

白细胞粘附缺陷Chediak-Higashi综合征懒白细胞综合征慢性肉芽肿病重症联合免疫缺陷病X-性联无丙球蛋白血症DiGeorge综合征干细胞二、原发性免疫缺陷性疾病

（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）又称先天性免疫缺陷病（congentialimmunodeficiencydisease,CIDD）是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。

（一）、原发性B细胞缺陷primaryBlymphocytesdeficiency是由于B细胞先天性发育不全，或由于B细胞不能接受T细胞传递的信号，而导致抗体产生减少的一类疾病。

实验室指标特征：主要临床表现：

反复化脓性感染。

体内Ig水平降低或缺陷外周血B细胞可减少或缺陷T细胞数量正常。2、X性联高IgM综合征

（X-linkedhighIgMsyndrome，XLHM）发病机制：

X-染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，其与B细胞CD40的相互作用受阻，导致B细胞活化增殖和Ig类别转换障碍，不能产生除IgM以外的其它类型免疫球蛋白。临床表现：

患儿易反复感染，尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表现更为严重。实验室指标改变：

血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平低下，外周血和淋巴组织中有大量分泌IgM的浆细胞。3、选择性IgA缺陷

（selectiveIgAdeficiency）常染色体显性或隐性遗传。发病机制：具有IgA受体的B细胞发育停滞，不能分化成为分泌IgA的浆细胞。临床表现：

患者多无明显症状，或仅表现为呼吸道、消化道和泌尿道反复感染，少数患者可出现严重感染，常伴有自身免疫病和超敏反应性疾病。实验室指标：

血清IgA水平异常低下（<50mg/L），sIgA缺乏，其它各类Ig水平正常。（二）、原发性T细胞缺陷primaryTlymphocytesdeficiencyT细胞的发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷，其中包括T细胞及其前体。T细胞缺陷不仅影响T效应细胞（如TCL），也会间接影响单核-吞噬细胞和B细胞。2、TCR活化和功能缺陷

T细胞膜分子表达异常或缺失可导致T细胞活化和功能缺陷。

CD3复合分子（-、-、-、-链）基因变异引起TCR-CD3复合物表达或功能受损

ZAP-70（一种酪氨酸激酶）基因变异，不能产生ZAP-70蛋白（三）、重症联合免疫缺陷severecombinedimmunodeficiencydisease，SCID是一组胸腺、淋巴组织发育不全及Ig缺乏的遗传性疾病，机体不能产生细胞免疫和体液免疫应答。1、性联重症联合免疫缺陷病患者病理表现：

T细胞缺乏或显著减少

B细胞数量正常但功能异常，导致Ig生成减少和类型转换障碍

主要发病机制：

IL-2受体链基因突变。（2）X-连锁重症联合免疫缺陷病

发病机制：属X-连锁隐性遗传，为IL-2受体的γ链基因突变所致。IL-2受体的γ链是多种细胞因子的受体的共同亚单位，这些细胞因子受体缺陷，引起T细胞、B细胞成熟障碍。（3）裸淋巴细胞综合症

发病机制：由MHC-Ⅱ类基因表达缺陷引起常染体隐性遗传

。患者B细胞、Mφ和树突状细胞上不表达或很少表达HLA-DP、DQ和DR抗原。此缺陷是一种DNA-结合蛋白异常引起MHC-Ⅱ类基因转录降低，因而抗原不能呈递给CD4+细胞。

2、共济失调毛细血管扩张症共济失调毛细血管扩张（ataxia-telangiectasia）为多系统异常病，神经、血管、内分泌和免疫系统均被累及。为共济失调、毛细血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染。多在2岁前发病，40%以上病人有选择性IgA缺陷。随年龄增长病性加重、并发肿瘤和自身免疫病增加，如45%患者伴发非何杰金淋巴瘤。该病可能与多基因缺陷有关，DNA修复机制也有缺陷，24%病人14号染色体有异常。（四）、原发性吞噬细胞缺陷primaryphagocytesdeficiency主要表现：

吞噬细胞的数量、移动和（或）黏附功能、杀菌活性等异常临床表现：

化脓性细菌或真菌反复感染1、中性粒细胞数量减少分类：

粒细胞减少症（granulocytopenia）和粒细胞缺乏症（agranulocytosis）。发病机制：G-CSF（粒细胞集落刺激因子）基因突变导致粒细胞分化受阻。临床表现：患儿多在出生后1个月内即开始发生各种细菌的反复感染。4、Chediak-Higashi综合征

为常染色体隐性遗传病，有反复化脓菌感染、眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞含巨大胞浆颗粒，白细胞和单核细胞的溶酶体、黑素细胞、神经系统细胞和血小板均被殃及。（五）、原发性补体系统缺陷primarycomplementsystemdeficiency多数为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传,属最少见的原发性免疫缺陷病。在补体系统中，几乎所有的补体固有成分、补体调控蛋白及补体受体都可发生缺陷。临床表现为反复化脓性细菌感染。遗传性血管神经性水肿发病机制：

C1抑制分子（C1inhibitor,C1INH）基因缺陷所致。临床表现：反复发作的皮肤黏膜水肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡。secondaryimmunodeficiencydisease是后天因素造成的，继发于某些疾病或使用药物后所致的免疫系统暂时或持久损害的一类免疫缺陷性疾病。分为继发性T细胞功能缺陷、继发性低丙种球蛋白血症、继发性吞噬细胞功能缺陷和补体缺陷。三、继发性免疫缺陷病（一）、继发性免疫缺陷的常见原因1．肿瘤：

恶性肿瘤，加之放疗、化疗、营养不良、消耗等因素可导致免疫缺陷。2．感染性疾病：以HIV感染所致的艾滋病最为严重。3．遗传性疾病：染色体异常、酶缺乏、血红蛋白病等。4．营养不良5．免疫抑制疗法6．其它：如电离辐射、手术、创伤、脾切除等均可引起免疫功能低下。（二）、获得性免疫缺陷综合征acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS又称艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染引起的一组综合征。病人以CD4+T细胞减少为主要特征，同时伴反复机会感染、恶性肿瘤及中枢神经系统退行性病变。我国流行情况1985年第一例1999年15088人估计实际40万2000年50万2010年将达1000万1、病原学

AIDS的病因：人类免疫缺陷病毒

（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）HIV分：HIV-1和HIV-2两型。

HIV的主要结构基因和相应的抗原结构基因HIV-1(HIV-2)包膜(env)

Gp160/gp120,gp41(gp140/gp105,gp36)多聚酶(pol)

P66,p55(P68,P56)核心(gag)

P24,p17(P26,p16)2、HIV的致病机制（1）.HIV侵入免疫细胞的机制

①侵犯的主要细胞：CD4+T细胞及表达CD4分子的单核-巨噬细胞、树突状细胞和神经胶质细胞②HIV侵入人体后，在辅助受体（趋化因子受体）CCR5、CXCR4等的协同作用下，病毒表面gp120与CD4+T淋巴细胞的CD4分子特异受体结合，借助于gp41脱去衣壳后，病毒核心蛋白及RNA进入细胞浆，两条病毒RNA链在逆转录酶的作用下，逆转录成单链DNA，③

DNA为模板在DNA多聚酶作用下复制DNA，部分存留在胞浆内，部分与宿主细胞的DNA整合，成为潜伏状态的前病毒DNA（2）.HIV损伤免疫细胞的机制CD4+T细胞：

HIVgp120与CD4+分子结合→Th减少→CD4+/CD8+下降→细胞免疫缺陷，伴发其它免疫功能缺陷。①HIV感染CD4+T细胞，大量复制，聚集在胞内,gp120直接损伤胞膜，抑制蛋白合成；②感染细胞与未感染细胞融合形成合胞体；③抗HIV和gp120特异性CTL攻击HIV感染的靶细胞；④程序性细胞死亡。细胞：①随着CD4+T淋巴细胞的功能异常，B细胞的数量及功能也发生改变。②在HIV感染早期，由于病毒和病毒蛋白的刺激，多克隆B细胞激活，外周血B淋巴细胞增多，循环免疫复合物出现，IgG

、IgA水平增高。③随着病情的进展，B淋巴细胞功能异常，对新抗原刺激的反应性降低，并可出现自身免疫现象。巨噬细胞：HIV感染单核-巨噬细胞，可损伤其趋化、黏附和杀菌功能，同时减少细胞表面MHC-Ⅱ类分子的表达，使其抗原递呈能力下降，由于Mф能被HIV感染但不能杀伤HIV，gp120可与CCR结合，HIV可储藏于Mф内不被消灭。随巨噬细胞游走于全身的许多组织，造成多脏器损伤。树突状细胞：

淋巴结和脾脏中的虑泡树突状细胞通过Fc受体结合病毒-抗体复合物，其表面成为HIV的储存库，不断感染淋巴结和脾脏的Mф和CD4+T细胞，致使外周免疫器官发生结构和功能损坏。

HIV感染后，组织和外周血中树突状细胞的数目大幅度减少，功能下降。NK细胞：

NK细胞具有免疫监督功能、有抗感染和肿瘤的作用，HIV感染者和AIDS病人NK细胞计数虽然正常，但功能缺陷，失去监督对抗感染和肿瘤细胞的功能。（3）HIV逃逸免疫攻击的机制：

表位系列变异与免疫逃逸②虑泡树突状细胞与免疫逃逸③潜伏感染与免疫逃逸3、HIV诱导免疫应答：4、HIV感染的免疫学特征1．CD4﹢T细胞数量显著减少。2．Th1细胞与Th2细胞平衡失调。3．抗原呈递细胞功能降低。4．B细胞功能异常，表现为多克隆激活、高Ig血症和产生多种自身抗体。AIDS的典型临床表现：①机会性感染：是AIDS病人死亡的主要原因。常见的引起机会感染的病原体是卡氏肺囊虫和白色念珠菌，其他有巨细胞病毒、带状疱疹病毒、隐球菌和鼠弓型虫等；②恶性肿瘤：AIDS患者易伴发Kaposio肉瘤和恶性淋巴瘤，也是AIDS病人常见的死亡原因；③神经系统损害：约60%的AIDS病人出现AIDS痴呆症。5、HIV感染的临床特点6、预防与治疗保护易感人群

HIV抗原性多肽疫苗及基因疫苗正研究之中，距大规模临床应用为时尚远。因此目前主要措施应加强个人防护，并定期检查。加强公用医疗器械和公用生活物品的消毒。不引起HIV传播的接触方式咳嗽、打喷嚏、握手、拥抱、眼泪、共用餐具和办公用品及工具、电话、马桶和浴缸、游泳池、蚊叮咬等不传播HIV。无须隔离治疗唾液（不含有血液的唾液）不能传播HIV。要使唾液中的HIV达到致感染量，此外，唾液中有一种可以有效抑制HIV感染人免疫细