免疫2015细胞因子课件

细胞因子授课人：王月丹2015.5.8第一节细胞因子概述细胞因子的发现1986年，美国科学家斯坦利·科恩（Stanley

Cohen）和丽塔·列维-蒙塔尔奇尼（Rita

Levi-Montalcini）获得诺贝尔生理学或医学奖。2012年12月31日，丽塔·列维·蒙塔尔奇尼(RitaLevi-Montalcini)30日在罗马住所病逝，享年103岁。据蒙塔尔奇尼的侄女称，“蒙塔尔奇尼是30日中午在家睡觉时，安静地离开了人世。”“人们把你单独留下的好处是你不必与这个世界竞争，但不利的方面是你必须向人们证实你所从事的工作是真实的”。——Stanley

CohenStanley

Cohen（1922-）Rita

Levi-Montalcini（1909-2012）1957年,发现干扰素

Interferon1969年,提出淋巴因子

(Lymphokine)的概念1974年,定名细胞因子(Cytokine)

近年来对于细胞因子的研究发展迅速，已有百余种细胞因子被发现;细胞因子产品已应用于临床。有专门研究细胞因子的学会(如Internationalcytokinesociety)和刊物(如Cytokine).细胞因子的发现细胞因子的概念细胞因子(Cytokine,CK)是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用有多种其他名称：单核因子、淋巴因子、集落刺激因子、生长因子等等。细胞因子的共同特性低分子量（15~30kD）的蛋白或糖蛋白；天然的细胞因子由抗原、丝裂原或其他刺激物活化的细胞分泌；多以单体形式存在；以非特异性方式发挥作用；以较高的亲和力与其受体结合；细胞因子的分泌是一个短时自限过程。细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用一种细胞可产生多种细胞因子；不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子；一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应，称多效性；几种不同的细胞因子也可同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应，称重叠性；一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某些生物学作用，表现为拮抗效应；可以增强另一细胞因子的某些生物学作用表现为协同效应。第二节细胞因子的分类和生物学活性细胞因子的生物学活性抗感染和抗肿瘤主要由单核-巨噬细胞分泌，表现为抗感染和抗肿瘤作用调节免疫主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。刺激造血由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的细胞因子，在血细胞的生成方面起重要作用参与和调节炎症反应一些细胞因子如IL-1,8等具有促进炎症反应和/或趋化作用,另一些细胞因子如IL-4,10等具有抑制炎症的作用。白细胞介素-1对心血管系统的作用第三节细胞因子受体细胞因子受体与信号转导从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成I型细胞因子受体家族的多数成员属多亚单位受体，其中一种亚单位是细胞因子结合亚单位，另一为细胞信号传递亚单位。多种I型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。可溶性细胞因子受体多亚单位受体与细胞因子受体共用亚单位第四节细胞因子与临床应用细胞因子与疾病的关系细胞因子与感染感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。细胞因子的受体也可以作为病毒的受体，如CXCR4或CCR5参与HIV的感染细胞因子与肿瘤细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。细胞因子与自身免疫病某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损害细胞因子与超敏反应IL-4和IFN能调节IgE的生成和FcεRII的表达细胞因子与移植排斥反应在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高细胞因子与其他疾病IL-3、CSF产生异常与造血功能异常的疾病有关。TNF可诱发急性肝坏死、恶液质。细胞因子与疾病的关系细胞因子风暴与全身炎症反应综合征在严重感染时细胞因子的全身性释放不受控制,血液中持续高水平促炎因子引起全身炎症反应综合征，称为细胞因子风暴(CytokineStorm)。此时血液中不但有大量促炎细胞因子,抗炎细胞因子也显著增加,导致伴有免疫抑制的脓毒性休克和多器官系统衰竭(MOF)。感染诱发ARDS时,病人血浆中促炎细胞因子均显著增加,死亡病人血浆中细胞因子水平呈持续升高,而成活病人血浆中细胞因子只短暂升高。因此,血浆中细胞因子的高水平持续存在与病人的预后有关。SARS、H5N1禽流感和H7N9禽流感患者死亡，大多与细胞因子风暴、SIRS、ARDS和MOF等免疫功能严重紊乱有关，可能仅有少数是病毒本身直接损伤重要组织细胞所致。细胞因子及其相关制剂的临床应用细胞因子：如IL-2、干扰素和G-CSF等等细胞因子及其受体的抗体：如赫赛汀细胞因子拮抗剂可溶性细胞因子受体：如可溶性IL-1R细胞因子是基因工程药物的主要产品1982年首次在美国批准重组人胰岛素生产，多年来已批准了近数百种基因工程药物上市，如干扰素、白介素、胰岛素、生长激素、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组织纤溶酶原激活剂t、链激酶、碱性成纤维细胞生长因子等，其中主要是细胞因子。细胞因子临床应用存在的问题体内效果远不如在体外理想体内应用毒性反应相当严重细胞因子的半衰期过短（以分钟计）细胞因子可能引起的病理反应细胞因子病理反应拮抗剂适应症IL-1发热,炎症,休克,低血压,-胰岛细胞毒性炎症性疾病,休克,类风湿关节炎,糖尿病,白血病等IL-2发热,渗漏综合征,贫血,低血压移植排斥,自身免疫病IL-3发热,流感样症状,刺激肥大细胞和嗜硷性粒细胞,刺激白血病细胞

IL-4发热,促进IgE产生,I型变态反应哮喘等I型变态反应IL-6发热,炎症,刺激骨髓瘤细胞骨髓瘤,炎症性疾病IL-8炎症炎症性疾病IL-9哮喘哮喘GM-CSF发热,流感样症状,刺激白血病细胞白血病TNF发热,炎症,恶液质,休克休克,炎症性疾病,恶液质,类风湿关节炎IFN发热,流感样症状,炎症炎症性疾病TPO骨髓纤维化，微血栓形成

EGF刺激某些肿瘤细胞增殖肿瘤bFGF刺激某些肿瘤增殖、转移肿瘤细胞因子疗法可以改进的方面细胞因子的局部应用诱导机体持续产生内源性细胞因子细胞因子导向疗法改进细胞因子在体内的应用方案联合应用优于单独用细胞因子基因疗法抗VEGF单抗贝伐珠单抗是抗VEGF的人源化单抗，主要通过中和VEGF来阻断其与内皮细胞上的受体结合，使得肿瘤细胞不能得到养分和氧，起到治疗肿瘤的作用。贝伐珠单抗——阿伐斯汀(Avastin)，还可用于老年性黄斑变性的治疗抗肿瘤坏死因子抗体抗肿瘤坏死因子单抗：用于治疗克隆病、类风湿关节炎、顽固性银屑病、溃疡性结肠炎、酒精性肝病和强直性脊柱炎等等。可分为三种：英夫利昔单抗

(infliximAb，嵌合单抗，类克)

阿达木单抗(adalimumab，人工合成)certolizumabpegol（人工合成）抗EGF受体单抗曲妥珠单抗（赫赛汀）为一种针对HER-2/neu的重组人源化IgG单克隆抗体，能特异性识别Her-2调控的细胞表面蛋白HER-2，使其通过内吞噬作用离开胞膜进入核体内，抑制其介导的信号传导，从而起到治疗肿瘤的作用。曲妥珠单抗用于治疗辅助化疗后的HER-2阳性乳腺癌患者，可明显延长患者的无病生存期细胞因子受体拮抗剂/Fc段融合蛋白aninterleukin1(IL1)antagonist(anakinra)单抗药物的不良反应曲妥珠单抗——过敏性休克、心脏毒性、精神症状阿伦珠单抗——低血压、寒颤、发热、恶心、呕吐、气短、支气管痉挛、皮疹、疲乏、呼吸困难、头痛、腹泻、感染等。贝伐珠单抗——栓塞性疾病、胃穿孔、高血压、疲劳、白细胞数量异常、卵巢衰竭、下颌骨坏死和眼内炎等英夫利昔单抗——结核、李斯特菌病、球霉菌病感染的风险增加了2~7倍。在活动性结核患者停止英夫利西单抗治疗时可能会出现结核病的反常反应,即免疫重建炎性综合征。其临床表现有发热加重、肺部渗出、低氧、淋巴结肿大和出现颅内结核感染的表现教学案例-5李梦南上初中就开始腿疼，有的医生说是长身体的时候，没事儿；也有医生说是风湿给开了膏药，始终没有确诊。2010年的时候，李梦南下炕都很困难，上厕所也蹲不下去了。那一年的9月份，祖孙第一次到哈尔滨看病，风湿科主任Z大夫的专家号，Z大夫没看片子就排除了风湿因素，骨科给出的结论是双腿滑膜炎。李梦南在哈医大医院打了一个封闭针，拿了一些口服药，回到家里，又继续在家附近农垦管理局的医院打了6次封闭针。打完后，李梦南并没有好转，走路一瘸一拐的。2011年4月，他们再次到哈医大骨科住院检查。查了4天，确诊是强直性脊柱炎，Z大夫也确认了这个结果，转到风湿免疫科治疗，并采用“类克”（英夫利昔单抗）治疗，费用为3个疗程3.9万元。“类克”的效果很好，第一次打完，李梦南的腿就不疼了。不过，医生推荐药物的时候，没有跟他解释药物的禁忌和副作用。教学案例-5隔了两周，李梦南第三次到哈尔滨看病。他到了哈尔滨就开始发高烧，连续烧了8天都在38摄氏度到41摄氏度，在哈医大诊断的结果是肺结核，结核性胸膜炎和肺积水。医生说，必须先治好肺结核，才可以继续用“类克”。因为不能报销李梦南只好先回扎兰屯进行抗痨治疗。治疗3个月后，他再次回哈尔滨治疗强直性脊柱炎，医生说，‘类克’风险太大了，还是回家吃3个月口服药之后再说。两天后，李梦南的肺结核复发。这一次，长期的病痛让他变得暴躁，半夜里起来踢墙和大喊。2011年12月，李梦南第五次到哈尔滨看病，做了肺CT和化验，结论是结核没有全好，肺部有阴影，建议回家再吃两个月的药观察。2012年3月22日，孙子李梦南满怀希望第六次去哈尔滨治病。这一