免疫2015五年制自身免疫病课件

自身免疫病

AutoimmuneDiseases概述概念：自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。自身免疫疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。5.病情转归与自身免疫应答强度密切相关6.反复发作和慢性迁延7.有遗传倾向8.部分自身免疫性疾病易发生于女性异常自身免疫应答的发生机制异常自身免疫应答的发生机制主要在于“自身耐受的破坏”，机体产生自身抗体和（或）致敏淋巴细胞，损伤表达相应自身抗原的靶器官组织，导致疾病发生。自身免疫性疾病的发病机制一、自身抗体引起的自身免疫性疾病1、细胞膜或膜吸附成分的自身Ab自身抗体识别并结合细胞膜上的抗原→激活补体系统→膜表面形成复合物→破坏细胞；结合自身抗体的细胞循环到脾脏时→被表达Fc受体的吞噬细胞清除；自身抗体包被的细胞被自然杀伤细胞（NK）→抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）杀伤；自身抗体包被的细胞→激活补体系统→招募中性粒细胞到达发生反应的局部→释放酶和介质引起细胞损伤。自身免疫性疾病的发病机制2、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病：自身抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能（如Graves病），或阻断受体与配体结合，抑制器官功能（如重症肌无力）。激动型——毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）：血清中针对促甲状腺激素受体（TSHR）的IgG抗体（抗TSHR），与TSHR结合模拟了甲状腺刺激素的作用，持续刺激甲状腺细胞分泌甲状腺素，进而发生甲状腺功能亢进。阻断型——重症肌无力：患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，Ag-Ab结合后，并使之内化减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低，出现进行性肌无力。甲亢（激动型）的发病机制重症肌无力（阻断型）的发病机制自身免疫性疾病的发病机制4、自身抗体—免疫复合物引起的系统性自身免疫性疾病

自身抗体和相应抗原结合形成的免疫复合物可引起自身免疫性疾病。系统性红斑狼疮（SLE）患者体内存在在多种针对抗DNA和组蛋白的自身抗体，抗红细胞、血小板等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。自身免疫性疾病的发病机制二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病胰岛素依赖型糖尿病——由CD8+T细胞介导：患者体内存在的自身反应性T淋巴细胞可持续杀伤胰岛β细胞，致使胰岛素分泌严重不足。

多发性硬化病——患者体内的自身反应性T淋巴细胞浸润脑组织，引起典型的炎性损害。不同机制的共同作用：如重症肌无力（MC）在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，也存在乙酰胆碱受体自身反应性T淋巴细胞。一、自身抗原方面的因素隐蔽抗原的释放自身抗原的改变针对外来抗原的抗体与自身抗原发生交叉反应

（2）、自身抗原发生改变

Ag变性、代谢改变、遗传结构改变致Ag表达改变、药物影响

a-甲基多巴：RBC膜上e抗原 抗RBCAb 自身溶血性贫血

肼苯哒嗪：改变核成分 抗核Ab SLE样综合症

病毒感染：整合DNA 抗自身Ab，干扰FasL表达，T、B增生

（3）

共同抗原引发的交叉反应:

1.A型乙型溶血性链球菌vs人心肌Ag 链球菌vs肾小球基底膜2.某些病毒氨基酸序列和人的多肽序列相同（4）

表位扩展(epitopespreading)

优势表位(dominantepitope)初始接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位

隐蔽表位(crypticepitope)

后续免疫应答中刺激免疫应答的表位

EB病毒、细菌产物(如内毒素)等可绕过耐受的特异性TH直接非特异性地激活多克隆T、B细胞。例如,EB病毒感染(见于传染性单核细胞增多症)后,患者体内可出现多种自身抗体,其中仅少部分是特异性抗病毒抗体,其他则是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴细胞和红细胞等的自身抗体。多克隆激活三、免疫调节机制紊乱（一）MHC-II类抗原表达异常（二）细胞因子产生失调（三）抑制性免疫调节作用减弱年龄性激素四、生理因素

易感性个体

Sle1,Sap,C1q等

如抗核抗体(2-4%的正常人群阳性)

Sle2,Sle3,Fas,SHP-1等

自身免疫性病理损伤

Sle6,FcgRIII等

肾炎 神经系统 关节炎 脉管炎HLA

基因与自身免疫病相关性举例

自身免疫病 HLA基因 相关系数 男/女比例

强直性脊椎炎 B27 87.4 4

全身性红斑狼疮DR3 5.8 0.1

I型糖尿病 DR3/DR4 10 1

类风湿性关节炎 DR4 5 0.3

桥本氏病 DR5 3 1复习：四种类型超敏反应比较复习：FourTypesofHypersensitivities（一）由II型超敏反应引起的自身免疫性疾病抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病Graves’disease重症肌无力细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫病细胞外抗原的自身抗体也可引起自身免疫性疾病。IV型胶原广泛地分布在身体各处的基底膜。抗基底膜IV型胶原抗体可引起肺出血肾炎综合征(Goodpasture'ssyndrome),患者因肾小球基底膜受损而发生肾炎,约40%的肺出血肾炎综合征的患者发生肺出血,而发生肺出血的患者几乎都是吸烟者。（二）自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病（三）T细胞对自身抗原应答引起的炎症性伤害CD8+CTL和Th1细胞都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病胰岛素依赖性糖尿病（IDDM），髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性TH1细胞可引起小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）I型糖尿病类风湿性关节炎定义：以关节病变引起肢体严重畸形，关节滑膜炎及浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病。发病特点：好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。自身免疫病的治疗原则去除引起免疫耐受异常的因素： 常规治疗：预防和控制微生物感染、疫苗、抗生素 谨慎使用药物抑制对自身抗原的免疫应答 应用免疫抑制剂环胞酶素A(CsA) 细胞因子及受体的抗体或阻断剂 抗细胞表面分子抗体自身免疫病的治疗原则重建对自身抗原的免疫耐受口服自身抗原诱导免疫耐受模拟胸腺阴性选择诱导免疫耐受年轻雄激素无易感基因避免微生物感染清新的环境少有组织损伤良好的饮食习惯