他汀类药物降脂治疗广州市20043课件

他汀类治疗冠心病

地位与策略

中南大学心内科赵水平Intensivestatintherapy—AseachangeincardiovascularpreventionInthemenagementofatheroscleroticvasculardisease,statindrugshavealreadysurpassedallotherclassesofmedicinesinreducingtheincidenceofthemajoradverseoutcomesofdeath,heartattack,andstroke.NeweraofintensivestatintherapyTopolEJ.NEnglJMed,2004:April84SGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.*P<0.00001.†95%CI:-27to-54.

‡P=0.003.4S:LDL-C的下降对冠脉事件和总死亡的作用-25-358-42†-30‡-34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例:4,444(81%men,19%women)年龄:35-70yrTC平均基线:261mg/dLLDL-C平均基线:188mg/dL研究期限:5yr治疗辛伐他汀20-40mg/dayTCLDL-CHDL-CNonfatalMI/CHDdeathCHDdeathAll-causemortality%+

*22.615.9/13.27.92.8PlaceboMIrateper100subjectsper5yearsWOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-16221994－1998主要他汀类对冠心病研究CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+高胆胆固醇水平冠心病+正常胆胆固醇水平无冠心病+高胆胆固醇水平AFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病+

一般胆固醇水平+

低HDL胆胆固醇水平美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。“心脏保护研究：入选条件由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危险性:

心肌梗死或其他冠心病非冠状动脉的阻塞性疾病，或糖尿病或治疗中的高血压年龄介于40-80岁总胆固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)*在心脏保护研究中的4-6周的随机分组前期，每3位患者中就有1位，其LDL-C下降达48%或更多#基于随机抽样数量据显示，服用舒降之40mg治疗4个月时，每10人中9人可达到LDL-C目标水平<3mmol/LHPS：

辛伐他汀40mg的降脂疗效HPS显示，积极的降脂治疗对高危患者尤为重要舒降之40mg降低LDL-C高达48%*HPS糖尿病亚组中，舒降之治疗组的LDL达标率高达90%#摘自HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet

2002;860:7-22.患者百分比%1020300安慰剂(n=10,267)25.2%舒降之(n=10,269)19.8%2,585

患者发生事件2,033患者发生事件相对危险性=24%p<0.0001辛伐他汀治疗对主要冠脉事件的作用辛伐他汀:既往的血管事件危险性比值和95%可信区间他汀安慰剂基线特征(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差STATINworse心梗史1,0071,255其他冠心病(非心梗)452597无冠心病史

心血管疾病182215

外周血管疾病

332427糖尿病279369所有患者2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低24%，标准误2.6(2P<0.00001)0.40.60.81.01.21.4心脏保护研究(HPS)GouldALetal.Circulation.1998;97:946-952.降低胆固醇的临床益处38个临床研究的meta-分析证实总胆固醇每下降10%CHD死亡危险下降达15%(P<0.001)总死亡率下降达11%(P<0.001)所有的治疗形式下降是是相似的降低胆固醇不增加非冠心病死亡最新荟萃分析的结果

58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）

LawMR.BMJ,2003;326:1423)第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45试验时间

危险性降低（%）

LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）

58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）

LawMR.BMJ,2003;326:1423)LDL-C降低(mmol/l)试验时间0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026现有的他汀类研究结果表明他汀类的临床获益与服药时间相关治疗时间越长,获益越大LDL-C降低幅度越大,获益越明显LDL-C降低≥1.5mmol/l,获益最明显相当于服用他汀后LDL-C降低40%.辛伐他汀治疗12个月血管内超声研究40例冠心病患者82.5%曾接受PCI舒降之40mg/d,治疗12个月(2例未达标增至80mg/d)LDL-C降低>42.6%冠脉内超声检测斑块体积JensenLO,etal.AHA2003Simvastatinreducesplaquevolume

measuredbyIVUSCoronaryplaquevolume(mm3)Jensenl.etalAbstractAHA2003Simvastatin40mg12monthsBaselineDiet3months504030**p<0.01vs.baseline他汀类药物（mg）脂质和脂蛋白水平的改变阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%相当于辛伐他汀40mg可达到使LDL-C下降达40%，TC下降30%的目标Circulation,2000;101:572003年4月

FDA批准：

辛伐他汀40mg

作为冠心病和冠心病高危患者的起始剂量血脂水平为目标易损病人为目标降脂治疗观念的渐变人群中筛选需治疗的血脂水平只有血脂水平高于正常者获益从小剂量开始调整

目标是“正常”水平有流行病学和观察资料为基础

高危险人群获益与血脂基线无关从临床试验证实的剂量开始目标是继续维持治疗以随机临床试验证据作为基础*LDL-C基线水平(mmol/l)*<2.6(n=3421)2.6<3.4(n=7068)3.4(n=10,047)21.0%16.4%24.7%18.9%26.9%21.6%0102030患者百分比%安慰剂(n=10,267)舒降之

(n=10,269)HPS:不同LDL基线水平患者的5年主要血管事件舒降之40mg的益处与基线血脂水平无关？LDL基线水平低(<2.6mmol/l)者舒降之40mg也获益.国内外血脂治疗指南

多将固定的LDL-C/TC值作为治疗目标Totalcholesterolmmol/LLDL-Cmmol/LJointEuropeanSocieties(2003)<4.5<2.5动脉粥样硬化和糖尿病ATPIII,2001<2.6冠心病和冠心病等危症NationalHeartFoundationofAustralia/CardiacSocietyofAustralia&NewZealand<4.0<2.5冠心病，其他动脉粥样硬化疾病或绝对危险性高者GuyDeBacker,etal.EuropeHeartJournal.2003;24:1601-1610.NCEPExpertPanel.JAMA.2001;285:2486-2497.NationalHeartFoundationofAustraliaandTheCardiacSocietyofAustraliaandNewZealandMedJAust.2001;175(suppl):S57-S85.中华心血管杂志1997年6月第25卷第３期中国血脂异常防治建议1997<4.68<2.6动脉粥样硬化疾病亚洲人是否需要较大剂量他汀类？安全性如何？GOALLS研究(GettingtoAppropriateLDL-CLevelswithSimvastatin)

STATT研究（SimvastatinTreatsAsiansToTarget）*美国：£2.6mmol/L(100mg/dl)欧洲：£3.0mmol/L(115mg/dl)ChungNetal.ClinTher2001;23:858-870GarmendiaFetal.CurrMedResOpin2000;16(3):208-219.133名（亚洲人）评价舒降之20-80mg/日在疗效和耐受性目的达到LDL-C推荐目标*的病人百分比主要终点多中心、逐步加量直至治疗达标的开放研究研究设计既往有冠心病史的患者，LDL-C为115-180mg/dl，TG£400mg/dl研究对象198名（92%非亚洲人）病例数STAATGOALLSGOALLS＆STATT试验设计Visit1（-6周）Visit2（1周）Visit3（6周）Visit4（10周）Visit5（14周）洗脱期辛伐他汀治疗20mg

40mg*

80mg*

*根据LDL-C水平调整剂量，目标值为LDC-C£100mg/dlSTATT&GOALLS

第14周时相似的平均剂量使绝大多数亚洲和非亚洲人达到LDL-C治疗目标

LDL-C达到NCEP和欧洲标准的%28.627.5达到LDL-C<100mg/dL的平均剂量(mg)GOALLS–Non-AsianSTATTAsian亚洲和非亚洲患者对辛伐他汀20-80mg

均有良好的耐受性

*10病人CK升高，8个ALT升高，但无CK>5被正常上限或ALT>3倍.#STATT中3个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+病人舒降之治疗36天后维高甘油三脂血症1(1)+

1(1)#因严重实验室检查异常退出研究0(0)

0(0)严重的实验室检查异常7(4)18(14)*与药物相关的实验室检查异常15(8)21(16)实验室检查异常n(%)n(%)GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAllAsian(N=133)辛伐他汀40mg对国人的疗效和安全性如何？辛伐他汀40mg国内经验

显著降低LDL-C和TC舒降之40mg治疗比20mg更显著降低LDL-C/TC，N=84,p<0.05LDL-C的疗效TC的疗效李帮清胡大一等，中国医药导刊，2003第4期入组前40mg组和20mg组TC&LDL-C分别为6.49±0.83,6.42±0.92;3.74±0.72,3.63±0.70辛伐他汀40mg国