中山大学药剂学第五章注射剂和滴眼液课件

第五章注射剂和滴眼液

第一节注射剂概述

注射剂的生产技术、生产管理、生产质量控制系统（QualityAssurance，QA）和药品质量控制系统（QualityControl，QC）是制剂生产的典型代表，其生产车间是实施GMP的主要制剂车间。

1一、定义和分类注射剂（injection）系指经皮肤或黏膜注入体内的药物无菌制剂。包括灭菌的溶液、乳浊液和混悬液，以及供临床前配成溶液或混悬液的无菌粉末和浓缩液；也包括供静脉滴注的输液剂。可分为四类：1、溶液型含水溶液及非水溶液两类；2、混悬型仅供肌注，往往能延长药效；3、乳浊液型水不溶性液体药物；4、注射用无菌粉末即粉针。临用前用适当的溶剂溶解或使混悬的制剂。2二、注射剂的特点1、有效性好疗效确切可靠，起效迅速，无首过效应，生物利用度100%。适于不宜口服的药物和不能口服药物的病人；具有局部定位及靶相给药作用；能延长药效。2、稳定性差剂型的特殊性决定其稳定性差，同时须经高温灭菌，也对稳定性不利。3、安全性及机体适应性差直接进入体内，避开了正常生理屏障的保护，细小的问题都有可能引发安全问题；还存在使用不便，注射引起疼痛等问题。4、生产工艺严格它代表药品生产和质量控制的最高水平，是一个高技术高成本的剂型。3四、注射剂的给药途径1.静脉注射（i.v）：分推注和滴注，药效最快；2.脊椎腔注射：由于神经组织比较敏感，可因渗透压的紊乱引起头痛和呕吐，故应严格控制，渗透压与脊椎液相等，用量在10ml以下；3.肌肉注射（i.j）：一次剂量一般在5ml以下；4.皮下注射：注射于真皮与肌肉之间，通常1-2ml/次；5.皮内注射：注射于表皮与真皮之间，注射量在0.2ml/次以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试。5第二节注射剂溶剂及附加剂一、注射用水注射用水为蒸馏水或去离子水经重蒸馏所得的水，或为常水经二次蒸馏所得的水，称重蒸馏水。规定其PH值应为5.0-7.0，氨不超过0.00002%。其质量控制重点为热原。6㈠热原热原为微生物（细菌）代谢产物，是一种大分子物质，进入人体后，可引起发冷、寒颤、发烧、疼痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。热原主要成分是脂多糖，存在于细胞壁和细胞膜之间，微生物学将这种物质称为细菌的内毒素。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原，霉菌、病毒也能产生热原。72、热原的污染途径①从溶剂、原料、容器、用具、管道和装置等带入；②从制备过程带入；③从输液器具带入。3、热原的除去方法

①高温法：250℃加热30分钟，可以破坏热原；②酸碱法：用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠，可将热原破坏；③吸附法——注射剂生产中最常用的方法，采用活性炭吸附；④反渗透法：通过三醋酸纤维膜；⑤其他如超过滤法、离子交换法、凝胶滤过法等。94、热原的检查方法①家兔法：将注射剂注入家兔体内，测定其体温变化；此法准确可靠，但实验条件严格，操作烦琐；②鲎试剂法：利用鲎试剂与细菌内毒素反应产生胶凝现象来检查是否含有热原。

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鲎的长相既像虾又像蟹，人称之为“马蹄蟹”,是一类与三叶虫(现在只有化石)一样古老的动物。鲎的祖先出现在地质历史时期古生代的泥盆纪,当时恐龙尚未崛起，原始鱼类刚刚问世，随着时间的推移，与它同时代的动物或者进化、或者灭绝，而惟独只有鲎从4亿多年前问世至今仍保留其原始而古老的相貌，所以鲎有“活化石”之称。

每当春夏季鲎的繁殖季节，雌雄一旦结为夫妻，便形影不离，雌鲎常驮着丈夫蹒跚而行。此时捉到一只鲎，提起来便是一对，故鲎享“海底鴛鴦”之美称。鲎的血液中含有铜离子，它的血液是蓝色的。这种蓝色血液的提取物——“鲎试剂”，可以准确、快速地检测人体内部组织是否因细菌感染而致病；在制药和食品工业中，可用它对毒素污染进行监测。此外，鲎的肉、卵均可食用。

112、注射用水制备

自来水→预处理→弱酸床→反渗透→脱气→混床→紫外线杀菌→超滤→微孔滤膜→注射用水注射用水可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下的方式贮存。可灭菌注射剂使用的注射用水在80℃以上保温下的贮存时间不宜超过12小时。装置有：离子交换柱、电渗析器、反渗透装置、多效蒸馏水机等。133、综合制备注射用水工艺：

自来水→砂滤器→活性炭过滤器→细过滤器→电渗析装置→阳离子树脂床→脱气塔→阴离子树脂床→混合树脂床→多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机→热贮水器（80℃）→注射用水

14二、注射用油和其它注射用溶剂1、常用的油溶剂为麻油、茶油等；酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高，质量差，也可以看出酸败程度。碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不宜注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量，可以看出油的种类和纯度。15三、注射剂的附加剂目的：增加药物的稳定性；增加药物的溶解度；减轻疼痛，增加机体适用性；抑制微生物的生长。1、增加药物化学稳定性的附加剂药物发生化学变化最常见的是水解和氧化，所以，针对其水解或氧化的特征加入适当的附加剂；2、增加药物物理稳定性的附加剂针对混悬型或乳浊型注射剂；3、增加主药溶解度的附加剂成盐如盐酸普鲁卡因，或者加增溶助溶剂；4、抑制微生物生长的附加剂静脉或脊椎用的注射剂不得加抑菌剂，剂量超过5ml的注射剂应慎加；5、增加机体适用性的附加剂PH调节剂、等张调节剂、局部止痛剂。

17第三节注射剂车间的设计要求及生产管理一、车间设计要求1、灭菌制剂的车间按其生产工序可分为：一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区：可安装空调和空气过滤设备，以除去空气中大部分肉眼可见的污染物;

控制区：安装净化空调，控制温度18-26℃，相对湿度45%-65%;洁净区：采用系统空调和高效过滤设备或局部层流洁净设备，控制温度20-24℃，相对湿度45%-65%，菌落合格率≥80%；设计时洁净区应相对集中，洁净级别高的应位于中心，便于空气系统管道的安排，保证洁净区空气的相对稳定。182、空气洁净度：是指洁净环境中空气含尘（微粒）多少的程度。空气洁净级别：是以单位体积空气中含粒径≥0.5μm的微粒的最大允许粒数来确定。洁净室（区）空气洁净度级别：100级洁净室和10000级洁净室。

19②洁净室的气流组织：气流组织：为达到特定目的而在室内造成的一种空气流动状态与分布。室内含尘浓度与换气次数有密切关系，目前采用的主要气流组织有乱流和层流（单向流、平行流）两种方式。乱流方式：主要利用稀释作用，使室内尘源产生的灰尘均匀扩散而被“冲淡”。医药生产上大多数洁净室都采用这种方式。层流方式：指流线平行、流向单一、具有一定的和均匀的断面速度的气流组织方式。它象“活塞运动”那样把室内随时产生的灰尘压至下风侧，再把灰尘排至室外。它又可以分为：垂直层流和水平层流。21③洁净室的压力控制：为了维持洁净室的洁净度免受邻室的污染或者污染邻室，必须防止当门开启后空气从低洁净区流向高洁净区。a.洁净室必须维持一定的正压。不同等级的洁净室之间的静压差，不应小于5Pa。洁净室与室外大气的静压差应大于10Pa。b.洁净室压差是由送风量、排风量和漏风量决定的。因此排风量和回风量的多少对维持室内正（负）压有极大的影响。c.青霉素类等高致敏性药品的分装室相对同一空气洁净度级别的邻室应保持相对负压。22④洁净室的设施：内表面：应光洁、平整、耐腐蚀、耐水、易清洗、防霉。内表面交界处：应有≥50mm的弧度，以减少灰尘积聚和便于清洁。门窗：门窗于内墙面宜平整，不易积尘，清扫方便。照明：能够提供足够的照明，安装时避免出现不易清洁的部位。送、回风道：与墙壁、天棚的连接部分应密封。地漏：不得对药品产生污染。防尘、捕尘：保证洁净室的清洁，维持其洁净度。物流传递窗：避免与人流的交叉，保证物料的清洁。风淋室：对人进行清洁，避免人对药品生产的污染。23第四节注射剂的制备一、水针剂

水针剂是指水溶性注射剂。最具代表性的一种注射剂。水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药物灌封在安瓿瓶内的生产过程，故又称小针剂。按国家标准，安瓿分为1ml、2ml、5ml、10ml及20ml等5种规格；由于安瓿规格不同，生产的专用设备也不全相同。水针剂的生产过程有灭菌工艺和无菌工艺两种。目前我国的水针剂生产大多采用灭菌生产工艺，其特点是将已灌封的半成品经过高压蒸汽或水浴式灭菌从而达到成品。水针剂使用的玻璃小容器称为安瓿，我国目前水针剂生产所使用的容器都是安瓿。251、安瓿

制作安瓿一般采用中性玻璃。含锆的中性玻璃具有较高的化学及热稳定性，其耐酸、耐碱性能均较好，不受药液腐蚀，内表面耐水性较高。多数安瓿用无色玻璃制成，有利于检查药液澄明度。对需遮光药品的水针剂，采用棕色玻璃制造安瓿。为避免折断安瓿瓶颈时造成玻璃屑、微粒、进入安瓿污染药液，新国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿（色环易折安瓿、点刻痕易折安瓿）。

264、灌封:

将过滤洁净的药液，定量地灌注进经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程。对于易氧化的药品，还要在灌装药液的同时，充填惰性气体以取代安瓿内药液上部的空气。药液的灌装和封口一般在同一台设备上完成。目前，国内药厂所采用的安瓿灌封设备主要是拉丝封口机有1-2ml、5-10ml、20ml三种机型。这三种灌封机是为满足不同规格安瓿而设计制造的，因此并不能通用；但它们的结构并无太大的差异。其中，在灌装的同时提供的空气洁净级别为局部100级垂直层流。如：安瓿洗灌封联动机

295、异物检查：经真空检漏、外壁洗擦干净的安瓿通过一定照度的光线照射，用人工或光电设备可进一步判别是否存在破裂、漏气、装量过满或不足等问题。空瓶、焦头、泡头或有色点、混浊、结晶、沉淀以及其他异物等不合格的安瓿，需加以剔除。异物检查的方式有：人工目测和仪器检查。人工目测：人工目测检查主要依靠待测安瓿被振摇后药液中微粒的运动从而达到检测目的。光电检查仪：其作用原理一般均是采用将待测安瓿高速旋转随后突然停止的方法，通过光电系统将动态的异物和静止的干扰物加以区别，从而达到检出异物的目的。306、灭菌为确保针剂的内在质量，对灌封后的安瓿必须进行高温处理灭菌和检漏以杀死可能混入药液或附在安瓿内壁的细菌，确保药品治病救人的功能。灌封后安瓿内不可能达到完全无菌，因此灭菌是针剂生产必不可少的环节。针剂灭菌宜采用双扉式灭菌箱，或采取其他能防止灭菌前后半成品混淆的措施。灌封后的注射剂必须在12小时内进行灭菌。

318、安瓿印字包装

安瓿印字包装是水针制剂生产的最后工序，整个过程包括安瓿印字、装盒、加说明书、贴标签及捆扎多道工作内容。目前我国水针制剂生产厂多采用机器和人工配合操作的半机械化安瓿印包生产线进行生产操作。经过灯检、热原、PH值等检查合格的安瓿还需于瓶身上正规印写上普通人能够读懂的药品名称、含量、批号、有效期以及商标等标记。并将印字后的安瓿装入贴有明确标签的纸盒里。印包生产线由开盒机、印字机、装盒关盖机、贴签机等四个单机联合组成。

329、质量检查包括外观、装量、澄明度、无菌检查和热原检查以及降压物检查等。

33实例1：2%盐酸普鲁卡因注射液【处方】盐酸普鲁卡因20.0g氯化钠4.0g0.1N盐酸适量注射用水加至1000ml【制法】取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1N盐酸溶液调节PH，再加水至足量，搅匀，过滤分装，流通蒸汽100℃30-45分钟灭菌。说明：0.1N盐酸用来调节PH，其PH应控制在3.5-5.0；氯化钠用于调节等渗。34实例2：维生素C注射液【处方】维生素C104g碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠2g依地酸二钠0.05g注射用水加到1000ml【制法】在配置容器中，加配剂量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配置好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节PH6.0-6.2，添加二氧化碳饱和的和注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用100℃流通蒸汽15分钟灭菌。

注：VC显强酸性，注射时刺激大，加碳酸氢钠或碳酸钠能中和部分VC，以减少疼痛，同时，还起调节PH的作用，以增加稳定性。VC易氧化，应严格控制。亚硫酸氢钠对改善本品色泽作用显著

35实例3：二巯丙醇注射液（金属化合物的解毒剂）【处方】二巯丙醇100g苯甲酸苄酯192g注射用油加到1000ml【制法】取注射用油于不锈钢配液桶中，加热至150灭菌一小时，放冷备用。另取苯甲酸苄酯加二巯丙醇搅拌溶解后，加入上述放冷的油中搅拌均匀，使温度降至低于60℃时用垂熔玻璃滤器滤过，通氮气灌封，100℃30分钟流通蒸汽灭菌。

注：二巯丙醇在水中溶解，但极不稳定，易分解失效，只能制成油溶液，而二巯丙醇在油中不溶，故用苯甲酸苄酯为潜溶剂，且能增加主药的稳定性。36二、粉针剂

以固体形态封装，使用前加入注射用水或其他溶媒，将药物溶解而使用的一类灭菌制剂。主要是一些在水溶液中易降解失效的抗菌素、生物制品等。371、粉针制备方法一般有两种：1）无菌分装将药物精制成无菌粉末，在无菌条件下直接分装在灭菌容器中密封而成，个别品种可先分装再灭菌。2）冷冻干燥将药物制成无菌水溶液，在无菌条件下经滤过、灌装、冷冻干燥、再充惰性气体，封口而成。粉针剂一般不耐热，不耐湿。对生产环境有其特殊的要求。分装的容器大致分为：西林瓶（5ml、7ml管子瓶或模子瓶）、直管瓶、安瓿瓶三种。以西林瓶使用较多。

382、冷冻干燥设备冷冻干燥设备是以高真空、低温方式进行物料干燥的设备。其过程是将物料在低温下冻结，并在冻结状态升下抽真空，使溶剂在冰态直接进行升华干燥。具有物料保持冻结状态被干燥，不产生形状收缩；适用于不耐热物料；使用时复溶性优良等优点。制品的冷冻干燥过程包括预冻和干燥两个阶段，其中干燥又可以分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。预冻：在常压下使制品冻结，使之进入适于升华干燥状态。干燥阶段：制品预冻后，启动真空泵，冰的升华随即开始。39冷冻干燥的过程可表述如下：

恒压降温（预冻温度在产品共熔点以下10-20℃）→恒温减压（冰升华）抽气→恒压升温（温度在0℃至室温）→再抽气（再干燥过程）冻干前灌装：冻干粉针用水溶液调制并定量灌注，比粉体准确，药液的配制和灌封均在无菌条件下进行。

403、冷冻干燥中常出现异常现象及处理方法a.含水量偏高装入容器的液层过厚，超过10-15mm；干燥过程中热量供应不足；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高。找到原因后可采用相应方法解决。b.喷瓶预冻温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。为防止喷瓶，预冻温度应控制在共熔点以下10-20℃，同时加热升华，温度不超过共熔点。c.产品外形不饱满或萎缩成团粒有些药物由于粘度较大，冻干时外壳结构致密，内部水气无法升华出来，放置时部分药物逐渐潮解，以至体积收缩所致。解决方法主要从处方配制和冻干工艺入手，如调整填充剂或采用反复预冻升华法等。414、粉针剂玻璃瓶的清洗、灭菌、干燥：根据《药品生产质量管理规范》要求，粉针剂玻璃瓶必须根据玻璃瓶洁净度经过清洗或超声波清洗、用纯水冲洗，最后一次用孔径0.45微米滤膜滤过的注射用水冲洗。同时要求洗净的玻璃瓶在4h内灭菌和干燥，使玻璃瓶达到洁净、无菌、干燥、无热原。粉针剂玻璃瓶的清洗、灭菌和干燥分别在专用的清洗设备和灭菌干燥设备中进行。42①超声波洗瓶机：是目前工业上应用较广、效果较好的一种清洁方法，具有效率高、质量好，特别能清洗盲孔狭缝中的污物，容易实现清洗过程自动化等优点。工艺过程：（同安瓿、口服液瓶超声洗瓶设备）玻璃瓶（瓶口向上）→槽→过桥→超声波换能器（清洗瓶壁污垢）→输瓶螺杆→提升装置→机械手夹持→翻转（瓶口向下）→喷针插入瓶内→喷针喷水（冲洗内壁）→吹入洁净空气（吹干残留水）→翻转（瓶口向上）→出瓶机构→拨瓶盘→出瓶43②西林瓶烘干设备：

灭菌干燥设备的用途主要是对洗净后的玻璃瓶进行干燥和灭菌，使其达到干燥、无菌和无热原。灭菌干燥设备常用两种：柜式电热烘箱和隧道式灭菌干燥机柜式电热烘箱一般应用在小量粉针生产的玻璃瓶灭菌干燥，也可用烘箱和隧道式灭菌干燥机于铝盖或胶塞的灭菌干燥。

隧道式灭菌干燥机从玻璃瓶的输入、预热、灭菌干燥、冷却，至输出都是连续进行的，具有自动化程度高，生产能力高的优点，根据加热方式不同，分为红外辐射加热式和净化热空气式两种。

445、胶塞、铝盖的处理:胶塞的处理先用0.3%的HCL煮沸5-15分钟后，再用过滤的自来水连续冲洗1-2小时，并不断用空气搅拌，再用过滤蒸馏水冲洗两次，最后经硅化处理后置于120℃电烘箱内干燥，灭菌备用。铝盖的处理油污先用洗涤剂清洗，再用去离子水冲洗干净后置于120℃电烘箱内1小时干燥灭菌。若无油污，只需灭菌。

456、粉针剂的分装：是将无菌的粉剂药品定量分装在经过灭菌干燥的玻璃瓶内，并盖紧胶塞密封。常用分装机：螺杆式分装机和气流分装机；目前常用的粉针剂分装设备均是依靠粉体的体积进行分装，但由于固体状的药物在松密度、流动性、晶型等物理性状方面存在有很大的差异，采用容积定量出现的误差也大于重量定量法，因此对要求分装设备既能适应不同种类的药物，又要能够分装不同剂量的药物。分装环境：灭菌室内，湿度45-60%，恒温20±2℃，洁净度≤1万级467、无菌分装存在的问题a.装量差异药粉因吸潮而粘性增加，流动性下降，药物的物理性质及设备性能均能影响装量差异。b.澄明度问题粉末溶解后出现澄明度不合要求。c.无菌度问题成品检验合格只能说明检品合格，不能代表全部产品完全无菌。d.贮存过程吸潮变质主要由于橡胶塞透气所致。

47实例1：注射用阿糖胞苷（2ml/支）——冻干制品【处方】盐酸阿糖胞苷500g5%氢氧化钠溶液适量注射用水加至1000ml【制法】在无菌室称取盐酸阿糖胞苷500g，置无菌容器中，加无菌注射用水约950ml，搅拌使溶，加5%氢氧化钠溶液调节pH至6.3-6.7范围内，补加灭菌注射用水至足量，然后加配置量的0.02%的活性炭，搅拌5-10分钟，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸过滤，再用经灭菌的垂溶漏斗精滤，滤液合格后，分装于2ml安瓿中，低温冷冻干燥约26小时后无菌熔封即得。

48实例2：注射用苯巴比妥钠粉末——注射用无菌粉末【处方】苯巴比妥钠1份氢氧化钠0.172份活性炭0.01份乙醇2.6份【制法】⑴开口工段：乙醇置反应锅中，在不停搅拌下加入氢氧化钠使全溶，分次加入苯巴比妥，搅拌至全溶，加活性炭并冷却，搅拌20分钟，粗滤脱碳，精滤后由管道输入无菌室。⑵无菌工段：精滤液输至结晶釜中，78℃加热回流1-2小时，析出结晶，冷却至室温，出料甩滤，结晶用无水乙醇洗涤、甩干、回收乙醇，结晶经干燥后过筛，分装。

注：苯巴比妥钠的水溶液放置后易发生水解，同时溶液易吸收CO2，水解更快，从而析出苯乙基醋酰脲沉淀，失效。故制成粉针。

49三、输液剂1、输液剂是指通过静脉注射直接进入人体血液循环系统而起作用的大容量注射剂。按国家标准，输液剂有50ml、100ml、250ml、500ml、1000ml五种规格。输液剂的制备主要采用可灭菌生产工艺，即先将配制好的药液灌封于输液瓶或输液袋内，再用蒸汽热压灭菌。输液剂包装目前中国常采用的是：玻璃瓶装或塑料瓶、袋装三种，其中玻璃瓶装输液剂较为普遍。502、璃瓶清洗设备大多数输液剂采用玻璃瓶灌装，且均为多次使用，所以洗瓶工序是输液剂生产中的一个重要工序，直接影响产品质量。目前，一些企业已采用塑料容器灌装输液产品。塑料输液瓶为一次使用容器，且制备在灌装工序前，省却了洗瓶。生产流水线体积小，配合紧凑，符合GMP。

513、输液剂灌装：灌装工作室的局部洁净度为100级；进入灌装机的容器应洁净。灌装误差按中国药典规定为标准容积的0-2%。根据灌装工序的质量要求，灌装后首先检查药液澄明度，其次是灌装差异。灌装机是将经含量测定、澄明度检查合格的药液灌入洁净的容器中。

输液剂灌装设备的基本要求是：与药液接触的零部件有可能产生摩擦时，如计量泵注射式，须加终端过滤器；灌装易氧化的药液时，设备应有充氮装置等。

52灌装设备：灌装机是将经含量测定、澄明度检查合格的药液灌入洁净的容器中。如：旋转式灌装机、直线式灌装机封口设备：封口机是与灌装机配套使用的，药液灌装后必须在洁净区内立即封口，免除药品的污染和氧化。我国使用的封口形式有翻边形橡胶塞和“T”形橡胶塞，胶塞的外面再盖铝盖并扎紧，封口完毕。塞塞翻塞机:塞塞翻塞机用于翻边型胶塞对B型玻璃输液瓶进行封口，能自动完成输瓶、理塞、送塞、塞塞、翻塞等工作。

扎盖机是根据符合国标的各种铝盖型式来设计制造的。能够进行电磁振荡输送和整理铝盖、挂铝盖、揿铝盖、扎铝盖等工序。

534、灭菌及设备：目前国际上采用的灭菌方式有高压蒸汽灭菌和水浴式灭菌两种。灭菌柜的形式以方形和圆筒形较为普遍。灭菌工艺条件：a.热分布均匀灭菌工艺规定的阶段时间是对瓶内药液进行升温、保温、降温的整个灭菌过程，在灭菌柜内任何一点的温度都应达到规定的温度。b.灭菌药品的装载方式根据不同规格和不同的包装容器必须设计出不同的装载方式。c.升温和冷却时间升温和冷却时间与灭菌对象有关。d.压力调节问题由于药品包装容器的材质的不同，对温度压力比较敏感的材质需用调节压力的方法以保证药品在灭菌过程中，不致遭到破坏。54水浴式灭菌柜：水浴式灭菌柜的灭菌方法是采用国际上通用的以去离子水为载热介质，用被加热的介质去加热输液瓶内的药液，并通过高温将药液中的微生物杀死。它利用洁净的去离子水作为对输液瓶加热升温、保温、降温三阶段的载热介质，而对载热介质的加热和冷却都是在柜体外的板式热交换器中进行的。回转式水浴灭菌柜：全套装置由柜体、旋转内筒、减速传动机构、热水循环泵、热交换器、工业计算机控制柜等组成。工业计算机控制灭菌柜循环水通过热交换器加热、恒温、冷却。循环水从上面和两侧向药液瓶喷淋，药液瓶随柜内筒旋转，药液传热快，温度均匀，确保灭菌效果。555、输液存在的问题：

主要存在细菌污染、热原反应和澄明度三个问题。56例：10%葡萄糖注射液【处方】注射用葡萄糖100g注射用水1000g【制法】取葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成50%-70%浓溶液，用盐酸调节PH至3.8-4.0，加0.1%（g/ml）量的活性炭混匀，煮沸约20min，趁热滤过脱炭，滤液加注射用水至所需量，测PH及含量，合格后滤至澄明，灌装封口，115℃，30min热压灭菌。说明：为什么没有加防腐剂？57四、血浆代用液血浆代用液在机体内有代替血浆的作用，但不能代替全血。胶体输液是主要的血浆代用品。有右旋糖酐注射液、羟乙基淀粉、409代血浆等。右旋糖酐注射液处方：右旋糖酐60g氯化钠9g注射用水加至1000ml制法：将注射用水适量加热至沸，加入右旋糖酐，溶解、使浓度为12-15%，加入1.5%活性炭，保持微沸1-2小时，加压滤过脱碳，加注射用水稀释至6%的溶液，然后加入氯化钠，溶解，冷却，测定含量和PH（4.4-4.9），再加活性炭0.5%，搅拌，加热至70-80℃，过滤，药液澄明后灌装，用120℃，30分钟灭菌。

58五、其它类型注射剂1、混悬型注射剂一般用于肌肉注射，其质量要求除与一般注射剂相同外，还要求注射时不易堵塞，通常采用流通蒸汽灭菌。如醋酸氢化可的松混悬注射剂。实例：醋酸氢化可的松注射液处方：醋酸氢化可的松（微晶）25g氯化钠9g吐温8035gCMC-Na5g硫柳汞0.01g注射用水加至1000ml注：处方中氯化钠为等渗调节剂，吐温80为表面活性剂用以防止主药微晶在灭菌或贮存时长大，CMC-Na为助悬剂，硫柳汞为抑菌剂。592、乳浊型注射剂

一些油性或脂肪性药物制成乳浊型注射剂，可使原来不能静脉注射的油溶液变成可以静脉注射，并为全静脉营养输液奠定了基础。制备中，乳化剂是关键，一般采用磷脂和普朗克尼。如静脉脂肪乳注射液。如：静注安定微乳。

603、中草药注射剂

将中草药中的有效成分提取精制后制成注射剂。实例：柴胡注射液为柴胡挥发油的灭菌水溶液处方：北柴胡1000g氯化钠8.5g吐温8010ml注射用水制成1000ml制法：北柴胡加10倍量水，加热回流6小时后蒸馏，收集初蒸馏液6000ml，将初蒸馏液重蒸馏，收集1000ml，作含量测定，再加氯化钠及吐温80，使全部溶解，滤过、灌封，100℃灭菌30min。注：采用重蒸馏制备柴胡注射液是由于尽可能多的提取柴胡挥发油；处方中吐温80为挥发油的增溶剂、氯化钠调节等渗。

61六、注射剂新产品试制和质量研究㈠注射剂处方设计1、药物物理化学性质的测定包括化学含量、溶解度与溶出速度、分配系数、水分、PH-速度图、稳定性等。同时还必须了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、嗅味以及药物颗粒大小、形状、晶型、熔点、热分析图、吸收光谱、吸湿性等。以上这些性质的测定，对于制备稳定的注射剂十分重要，是处方设计前的基础工作，我国新药审批办法中也有规定。其中特别重要的是溶解度与稳定性。

622、药物的溶解性根据临床需要，许多在水中溶解度很小的药物需制成溶液型注射剂。所以，首要问题是解决溶解性。如何解决其溶解性呢？633、药物的化学稳定性和生物学稳定性①化学稳定性

首先要考虑主药是否稳定，属于何种降解途径；其次是处方因素如PH、溶剂、缓冲剂等和外界因素如温度、光线、氧等对主药的影响。②生物学稳定性

微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质，解决生物学稳定性的方法，除灭菌外，还可添加抑菌剂。凡加有抑菌剂的注射剂，应在标签或说明书上说明抑菌剂的名称和用量。

644、注射剂的安全性和渗透压的调节①注射剂的安全性，包括注射剂本身的毒性、溶血性（渗透压过低也能导致溶血）及局部的刺激性、疼痛性。因此要进行必要的实验。②渗透压的调节是相对低渗溶液所进行的调节。常用的方法有冰点降低数据法、氯化钠等渗当量法等。

65A.冰点降低数据法

血浆的冰点为-0.52℃，因此任何溶液，只要其冰点降低为0.52℃，即与血浆等渗。凡和血浆或泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液。等渗水溶液冰点与血浆或泪液相同（-0.52℃），与0.9%氯化钠溶液相当。溶液冰点相同时，渗透压相等，血浆或泪液的冰点为-0.52℃，因此，任何溶液只要其冰点降低为0.52℃，即与血浆或泪液等渗。根据药物1%水溶液的冰点降低数据（有表可查），可计算该药配成等渗溶液应加入相应物质的浓度。可采用如下公式：W=（0.52-a）/b进行计算。式中：W：配成等渗溶液应加入相应物质的浓度（%）（g/ml）；a：未经调整的药物水溶液冰点降低度（（药液需配置的浓度/1%）×查表数据）；b：用以调整等渗的物质1%（g/ml）溶液的冰点降低度。66例1：用氯化钠配制100ml等渗溶液，需要多少氯化钠？查表可知，1%氯化钠溶液的冰点降低为0.58℃，设氯化钠在等渗溶液中的浓度为X%，则：1%∶X%=0.58∶0.52，解之得X=0.9，即配制100ml氯化钠等渗溶液，需要0.9g氯化钠。

67例2：配2%盐酸普鲁卡因100ml，用氯化钠调节成等渗溶液，计算氯化钠的浓度。查表知：1%盐酸普鲁卡因水溶液冰点降低度为0.12℃，1%氯化钠溶液的冰点降低度为0.58℃；则a=2×0.12=0.24，b=0.58W=（0.52-a）/b=（0.52-0.24）/0.58=0.48（%（g/ml））∴氯化钠的浓度为0.48%（g/ml）

68B.氯化钠等渗当量法即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。例如，盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，即1g盐酸普鲁卡因在溶液中，能产生与0.18g氯化钠相同的渗透压效应。又如，配制2%的盐酸普鲁卡因100ml，需加入氯化钠的量为0.9-0.18×2=0.54g。69③注射剂的无痛化：

有些注射剂，为了解决其在医疗上的需要和药物稳定性，而不能兼顾最合适的酸碱度和渗透压。同时有些药物本身就具有刺激性。此时，对于肌注或皮下注射的药物，可酌加局部止痛剂如苯甲醇、利多卡因等。

70㈡典型产品试制分析（溶液型注射剂）题目：复方SMZ注射剂的配制研究药物组成要求：SMZ含2%，TMP含0.4%711、资料调查：先弄清两个药物的化学结构和有关理化性质。如两者在水中溶解度极小，但SMZ分子中有一个酸性基团，可与碱成盐而增加溶解度，此盐碱性很强；TMP分子中有-NH2，可与酸成盐，该盐必然偏酸。现要求SMZ与TMP组成复方，如果PH低SMZ就会析出，PH高则TMP析出。所以，主要矛盾出来了，就是解决溶解度问题。同时SMZ中还有芳胺基，有氧化变色的可能——不稳定。SMZ可溶于丙二醇、PEG400，能与NaOH（PH≥9.5）、乙醇胺（PH≥9.25）成盐，TMP可溶于丙二醇或PEG400，可与枸橼酸或乳酸成盐。722、预试：SMZ要求浓度较高，可采用将SMZ成盐而用丙二醇溶解TMP的办法来解决。此时，PH较高，注射时必会产生疼痛，可用苯甲醇适量缓解疼痛。

3、影响主药稳定性因素的考察：氧、光线、金属离子对复方SMZ注射液有显著影响，加入抗氧剂可解决，如0.03%的无水亚硫酸钠，并控制原料质量，避免金属离子混入。

734、处方设计处方：SMZ20gTMP4g乙醇胺（PH8.5-10）适量丙二醇50g苯甲醇1.0g无水亚硫酸钠0.3g注射用水加至1000ml考虑该注射剂PH较高，又无法调整，注射时必会产生疼痛，应加适量止痛剂如苯甲醇。5、毒性实验、药理实验与临床观察74第五节滴眼剂滴眼剂是直接用于眼部的外用液体制剂，以水溶液为主，包括少量水性混悬液和油溶液，主要用于眼部杀菌、消炎、散瞳、麻醉等。75一、质量要求1、PH值正常眼可耐受的PH为5.0-9.0，所以，滴眼剂要选择适当的PH值。由PH值不当而引起的刺激，可增加泪液的分泌，导致药物迅速流失，甚至损伤角膜。2、渗透压眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%-1.5%的氯化钠溶液。3、无菌一般滴眼剂要求无致病菌，绝对不能有绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌，为避免多次使用后染菌，成品要加入抑菌剂；对于眼部有外伤或手术后使用滴眼剂的，要求绝对无菌，一次性使用，不允许加入抑菌剂。（正常人的泪液中可能含有溶菌酶，有杀菌作用）4、澄明度应澄明无异物。5、粘度符合要求。6、稳定性类似于注射剂。76二、眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素㈠药物溶液滴入结膜囊内后主要经过角膜和结膜两条途径吸收。㈡影响吸收的因素：1.药物从眼睑缝隙的损失眨眼可导致90%的药液损失。2.药物从外周血管消除有可能引起全身作用。3.PH与PKa与药物本身的理化性质有关。4.刺激性刺激性大时，血管扩张，泪腺分泌增多，影响药效。5.表面张力表面张力愈小，愈有利于泪液与滴眼剂的混合，利于药物吸收。6.粘度增加粘度，有利于吸收，并能减少刺激性。

77三、滴眼剂的生产工艺㈠制备流程：根据药物性质有三种工艺。1、药物性质稳定者：原辅料投料→配滤→灭菌→（洗瓶、塞→灭菌）无菌分装→质量检查→印字包装2、主药不耐热的品种，全部按无菌操作法制备。3、用于眼部手术或眼外伤的制剂，必须制成单剂量包装，按注射剂工艺保证完全无菌。㈡容器处理：与注射剂相同。㈢配滤要求无菌。㈣药液的分装减压灌注法分装。㈤质检与印包78四、处方设计和附加剂选用㈠PH值滴眼剂常选用缓冲液作溶媒，目的是：减少刺激性；增加药物稳定性；增加药物疗效。1、磷酸盐缓冲液按不同比例配置成PH5.9-8.0（PH6.8最常用）的缓冲液，适用的药物如阿托品、麻黄碱、毛果芸香碱、东莨菪碱等。2、硼酸缓冲液PH值为5，适用的药物如盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因等。3、硼酸盐缓冲液PH值为6.7-9.1，适用于磺胺类药物。

79㈡渗透压对于滴眼剂，低渗溶液需调至等渗，如加入氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖等。调节等渗的方法采用冰点降低数据法。㈢粘度适当提高滴眼剂的粘度，可减少刺激，延长药效，提高疗效。合适的粘度是4.0-5.0cPa·s。常用的增粘剂是甲基纤维素。㈣抑菌剂要求作用迅速、无刺激、性质稳定。㈤稳定剂、增溶剂、助溶剂等可参见液体药剂等章节。㈥刺激性实验80实例1：磺胺乙酰钠滴眼剂【处方】磺胺乙酰钠10-30g尼泊金乙酯0.025g硫代硫酸钠0.1g依地酸二钠0.01g蒸馏水加至100ml【制法】将尼泊金乙酯溶于适量煮沸的蒸馏水中，另取硫代硫酸钠及磺胺乙酰钠溶解于适量煮沸放冷的蒸馏水中，将两溶液合并，加水至定量，滤过，分装，100℃流通蒸汽加热30min，灭菌即得。说明：煮沸的目的？尼泊金乙酯？硫代硫酸钠？依地酸二钠？磺胺乙酰钠与硫代硫酸钠都能与水中溶解的CO2作用而析出沉淀，煮沸的目的是驱除CO2；磺胺乙酰钠易氧化变色，加硫代硫酸钠和金属螯合剂依地酸二钠有抗氧化作用；尼泊金乙酯作为抑菌剂。81实例2：水杨酸毒扁豆碱滴眼剂【处方】水杨酸毒扁豆碱5g氯化钠6.2g维生素C5g依地酸钠1g尼泊金乙酯0.3g精制水加至1000ml【制法】将氯化钠、尼泊金乙酯用灭菌蒸馏水加热溶解，放冷。再加维生素C、依地酸钠及水杨酸毒扁豆碱使之溶解，滤过，自滤器上加蒸馏水至足量，搅匀，分装，100℃流通蒸汽加热30min，灭菌即得。注：维生素C可防止水杨酸毒扁豆碱变色，并有调节PH值的作用，本品在PH5时较稳定；依地酸钠为金属螯合剂，间接起稳定作用，同时兼有抑菌作用。

82附：一、接触眼镜附属制剂㈠接触眼镜种类1.软接触眼镜（Softcontactlens简称SCL）是一种放在眼角膜表面用于矫正视力的薄型软性角膜镜片，由甲基丙烯酸羟乙基酯的聚合物。聚合物中有许多微孔，低分子量分子或离子可以自由渗透。因此SCL可作药物载体，治疗眼疾。2.硬接触眼镜（简称HCL）系用聚甲基丙烯酸甲酯等材料制成薄型硬性角膜镜片，主要用于矫正屈光不正。㈡常用的附属制剂1.硬接触镜附属制剂按其作用分：①润湿液，戴镜前润湿镜片。②清洗液，清除镜面污物。③贮存液，维持镜面水合状态和无菌。④再润湿液，润湿角膜上的镜片和角膜。⑤多用液，同时具有多种作用。2.软接触镜附属制剂①清洗液，②灭菌液，③复原液。

83二、鼻腔给药系统㈠鼻腔给药是指在鼻腔内使用，发挥局部或全身治疗作用的制剂。该给药途径历史悠久，除用于局部治疗外，还通过下列三种需要方式发挥全身作用：1.中医急症用药中医认为“鼻为肺之窍，其气上通于脑，下行于肺”，说明对其具有发挥全身作用并能用于急症治疗方面早有认识和实践。近年来，如用清开灵滴鼻剂治疗昏厥、高热病症，有满意效果。2.提高口服剂型的生物利用度。3.口服被破坏或不被吸收的药物，改成鼻腔给药，便于患者自己用药。㈡滴鼻剂滴入鼻腔内的液体药剂。此时应注意若鼻腔发炎或呈过敏反应时显碱性，甚至高达PH9，易使细菌繁殖，并影响正常纤维运动。所以滴鼻剂PH值应为5.5-7.5。三、其它五官科用液体药剂：如滴耳剂、漱口剂、口腔涂剂、滴牙剂（只供口腔科门诊用）等。

84练习题一、名词解释

1.灭菌制剂和无菌制剂2.注射剂和输液3.等渗和等张4.热原和反渗透5.原水、纯化水和注射用水6.滴眼剂和洗眼剂7.海绵剂和冻干制剂8.灭菌法9.无菌10.防腐和消毒11.湿热灭菌法12.低温间歇式灭菌法13.