卵巢癌新型标志物HE4的临床介绍

卵巢癌新型标志物HE4临床介绍15th,Sep,

2014李超Roche内容卵巢癌背景介绍HE4的临床意义解读卵巢癌标志物临床应用（ROMA）RocheElecsysHE4介绍卵巢癌

概述卵巢癌的全球发病率估计在每年20万左右，每年死亡例数预计可达12万。卵巢癌高死亡率的主要原因是不能早期诊断，大部分进展期的卵巢癌患者最终死于该病；相反，如果早期得到诊治，90％高分化的患者最终可以存活。浆液性癌占卵巢肿瘤的绝大部分，通常所说的卵巢癌就是指浆液性癌。page

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©2011Roche卵巢癌的现状一个难题：无成熟的早期诊断方法；二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发；三个进展：手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、紫杉醇+卡铂化疗方案四个焦点：保留生育/生理功能、早期的辅助治疗、晚期的治疗、复发的诊断和治疗卵巢癌的现状

早期诊断极有价值卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率占第一位。70%卵巢癌晚期（III期和IV期）page

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©2011Roche卵巢癌的诊断策略

早期诊断卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题肿瘤诊断的三大支柱图像诊断：B超

CT、MRI

PET/CT血液与体液检测：肿瘤标记物细胞学与组织学诊断卵巢癌诊断面临的挑战

早期诊断及鉴别诊断诊断常用的两种方法：1经阴道超声检测(TVS)TVS

不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVS结果准确解释需要丰富的临床经验积累

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CA125(目前认为卵巢癌生物标志物的金标准)假阳性和假阴性比例太高临床对良恶性肿瘤的鉴别诊断存在困难如何早期正确的诊断卵巢癌

现存诊断流程难以作出正确诊断

家族史

腹部/盆腔检查CA-125

经阴超声检查（TVU）

CT

胸片

胃肠功能评估

血常规尿常规

生化检查探查手术

组织病理检查

良性恶性

TVU(经阴道超声检查)：卵巢肿块形态学的基本检查盆腔肿块/腹水、腹胀早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状卵巢癌的生物标志物

CA125–不完美的“金标准”CA125解读

敏感性低：只有50%的I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现CA125的升高1

特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现CA125的升高1,2

某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125CA125联合经阴超声检查是卵巢癌诊断的“金标准”1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.CA125和TVS联合检测

国际上正在进行两项超大规模的卵巢癌筛查研究

英国13个中心联合进行的卵巢癌筛查研究（UKCTOCS）招募200,000绝经后女性三种筛查模式：

ROCA与TVS的复杂序列筛查模式

TVS单一筛查模式对照组即不做任何筛查结果：ROCA与TVS的复杂序列筛查模式的可达到35.1%的阳性预测值，但该研究尚未得出这种复杂序列筛查模式未能降低卵巢癌的死亡率，同时筛查策略本身的复杂给研究的顺应性造成困难，且大大提高了成本。page

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©2011RocheCA125和TVU联合检测

国际上正在进行两项超大规模的卵巢癌筛查研究

美国进行的前列腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌筛查研究（PLCO）N=39,105例对普通妇女进行CA125和TVU联合筛查2009年：CA125的阳性预测值（PPV）为3.7%，经阴道超声（TVU）的PPV为1.4%，两者同时进行筛查的PPV是23.5%，60%的卵巢癌漏诊2011年：高达23.5%的阳性预测者中误诊率是33.2%2011年6月（JAMA）：对普通人群的CA125联合TVS的筛查对生存率影响的最终结果。经过长达6年的筛查试验以及12年的随访，CA125联合TVS对美国普通妇女的卵巢癌筛查研究增加了不必要的手术，增加了经济成本，但未能降低卵巢癌的死亡率page

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©2011Roche内容卵巢癌背景介绍HE4的临床意义解读卵巢癌标志物临床应用（ROMA）RocheElecsysHE4介绍卵巢癌新型标志物

HE4生物学特点乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心(WFDC2)组成乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量>200kDa!)

蛋白酶抑制剂家族相应的底物和HE4的生物学功能未知可能是抗菌、抗炎因子1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2HellströmIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.HE4

生物学特点生理情况下，在以下组织表达生殖系统上呼吸系统乳腺上皮肾脏远曲小管结肠粘膜胰腺

恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2HellströmIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.HE4的临床研究结果

在良性疾病的浓度水平妊娠妇女HE4<70pmol/L某些非妇科疾病，主要肺部疾病，偶见HE4>140pmol/LHE4的临床研究结果

HE4水平与年龄相关健康女性不同年龄的HE4水平HE4的临床研究结果

健康女性HE4水平<140pmol/L超过98%表观健康女性HE4的水平<140pmol/LHE4的临床意义

改善盆腔肿块诊断的敏感性来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌(所有分期)的敏感性比较

特异性=95%(绝经前和绝经后)敏感性%Huhtinenetal,20081Mooreetal,200821Huhtinen,K.etal.J.Cancer,2009,100,1315-1319.2Moore,R.G.etal.GynecologicOncology,2009,112,40-46.敏感性%HE4HE4的临床意义

反映卵巢癌化疗的效果HE4水平的变化与病程发展的关系病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chi—square值为26.6，P<0.01)结论：HE4水平变化反映疾病发展趋势，监测治疗的效果卢仁泉等.《中国癌症杂志》2010年第20卷第9期HE4的临床意义

反映卵巢癌手术的效果25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化卢仁泉等.《中国癌症杂志》2010年第20卷第9期手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈现升高：1例，随访中HE4的临床意义

随访病例报告绝经后卵巢癌患者1例治疗后HE4和CA125水平的随访结果：第6个月HE4开始升高，112pmol/L第8个月HE4水平达168.3pmol/L，第8.5个月迅速升高至993pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显卢仁泉等.中华检验杂志，2009，第32卷，第12期内容卵巢癌背景介绍HE4的临床意义解读卵巢癌标志物临床应用（ROMA）RocheElecsysHE4介绍卵巢癌血清学标志物

HE4和CA125相互补充多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高

HE4和CA125来源于不同的组织

-某些卵巢癌，CA125显著升高

-某些卵巢癌，HE4显著升高24卵巢癌肿瘤标志物联合检测HE4和CA125的联合检测

(1)HE4+CA125联合应用可减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊CA125联合HE4可以减少30-50%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊1改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性21MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–4082AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21HE4和CA125的联合检测

(2)发现尚处于早期阶段的卵巢癌HE4:分期较早卵巢癌的早期诊断CA125:对晚期卵巢癌有较好的临床意义HE4和CA125的联合检测

(3)更好的鉴别诊断子宫内膜异位症Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8)HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌显著升高CA125:子宫内膜异位症轻微升高CA125:卵巢癌显著升高HE4和CA125的联合检测

(4)改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估——ROMAMooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408通过ROMA指数可将患者分成低风险和高风险人群HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度

使用ROMA指数可以更好地进行风险分级

ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类

卵巢癌风险评估——ROMA指数

ROMA计算公式ROMA(%)=Exp(PI)x1001+Exp(PI)绝经前的公式，HE4权重更大,CA125在绝经前良性疾病升高更常见ROMA指数

罗氏的参考值

前瞻性研究，共入组384例患者

通过ROMA指数将人群分成低风险组和高风险组，从而预测卵巢癌的可能性

ElecsysHE4和ElecsysCA125II联合应用的cut-off值的特异性设置为75%：绝经期前的女性ROMA指数

11.4%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数<11.4%=上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性ROMA指数

29.9%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数<29.9%=上皮性卵巢癌的低风险组HE4&CA125

HE4特异性和敏感性更高正常人群HE4的阳性率为1.1%，低于CA-125的阳性率（9.9%）仅有1.3%的卵巢良性疾病HE4增高，而CA125的阳性率为33.2%其它恶性肿瘤HE4也会增高，特别是肺癌，但是其阳性率大多低于CA125不管是以所有恶性肿瘤组作为对照，还是以卵巢良性疾病作为对照，HE4诊断卵巢恶性肿瘤的准确性均优于CA125HE4比CA125更早发现早期卵巢癌和无症状卵巢癌，监测阶段更早的发现肿瘤的复发和转移HE4受肾功能影响的程度要稍小于CA125EscuderoJM.ClinChem2011;57(11):1534-1544page

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©2011Roche卵巢癌标志物临床应用小结两个标志物联合应用拥有最佳的敏感性和特异性，减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊发现尚处于早期阶段的卵巢癌更好的鉴别诊断子宫内膜异位症改善ROMA指数——改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估监测治疗及判断是否复发转移预后评估CA125与HE4联合应用可实现卵巢癌的早期诊断，改善患者预后HE4联合CA125内容卵巢癌背景介绍HE4的临床意义解读卵巢癌标志物临床应用（ROMA）RocheElecsysHE4介绍page

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©2011RocheElecsys®HE4

性能更优异检测范围全程的准确性所需样本量低适用于血清和血浆样本一管血可同时检测HE4和CA125两个指标用于卵巢癌的风险评估和监测，同样适用于某些良性疾病卵巢癌肿瘤标志物

HE4和CA125检测的厂家

贝克曼和西门子均没有HE4罗氏所有免疫平台均可以同时提供CA125和HE4的检测不同试剂及厂家的参数比较

罗氏HE4样本用量少，检测速度快，检测范围宽和精密度高HE4方法学评估

RocheElecsysvs.FujirebioELISA(参考方法)两种方法有很好的相关性P/Bregressiony=1.018x+5.523r=0.9783т=0.8080n=1502样本FujirebioHE4ELISA检测上限为900pmol/LRocheElecsysHE4[pmol/L]FujirebioHE4EIA[pmol/L]HE4方法学评估